抗滥用阿片样物质控释剂型制造技术

组合的抗滥用，控释阿片样物质片剂包括一种在高于所需的来抑制阿片样物质欣快感作用的水平的阿片样物质拮抗剂（例如纳洛酮），如果此组合被粉碎来破坏控释性质导致阿片样物质和阿片样物质拮抗剂作为一种立即释放产品作为一个单剂量被释放。当正常口服时药片的控释的性质预防阿片样物质拮抗剂的口服有效量的累积。阿片样物质拮抗剂被包含在控释骨架中并且和阿片样物质一起随时间被释放。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗滥用阿片样物质控释剂型的制作方法本申请享受优先权为美国临时申请号60/290,439(2001年5月11日提交)的权益。
技术介绍
本专利技术涉及控释镇痛药物制剂。更具体地，本专利技术涉及抗滥用控释镇痛片剂。相关的技术背景人们很早就已知阿片样物质化合物既具有强效的镇痛性质也具有强大的滥用的潜在性。虽然阿片样物质在控制疼痛方面有高效，但是它也会成瘾。阿片样物质，尤其是海洛因，但是也包括吗啡，可待因，1，4-羟基二氢可待因酮(oxycodone)，二氢吗啡酮，氧吗啡酮和其它物质的滥用是现代社会中存在的一个问题。阿片样物质成瘾者可以从多种的非法来源获得药物。这些街头药物质量不可靠。因此，对于潜在的滥用者来说，处方药用的阿片样物质因为其高纯度和可靠的剂量作为一种药物来源是特别有吸引力的。滥用者从片剂中提取药用的阿片样物质和其它组分。为此，药片被碾碎并经常被溶解。在其最终被注射或吸入以得到“快感”前，得到的物质可能会被进一步的处理。这种类型的静脉内或鼻内的滥用有很好的文献证明。药用的阿片样物质滥用的潜在性不是一个新的问题。为了对抗阿片样物质滥用的效果，阿片类物质拮抗剂已经被用来阻断与阿片类物质滥用相联系的欣快感，并且用来诱导成瘾者的断瘾症状。以前使用的，并且现在仍在使用的一种阿片样物质拮抗剂是纳洛酮。纳洛酮是一种强大的阿片样物质受体的拮抗剂。纳洛酮当非肠道给药时是高有效的，但是当口服给药时效果差，这是因为它的在肝中的代谢并且，因此，具有高的口服∶非肠道效能比。当被注射给人类时，与0.2-0.4mg一样小的量就能够阻断阿片样物质受体并且防止使用者体验到药物的效果，无论是镇痛还是心情改善，欣快感。由于高口服∶非肠道效能比(～100)，纳洛酮的口服剂量的拮抗作用远低于纳洛酮的注射的作用。因为拮抗剂例如纳洛酮当口服时效果较差，它们还没有被用来阻止口服滥用并且已经局限于阻止非肠道的或鼻内的滥用。然而，近来一种新型的阿片样物质激动剂的滥用已经出现，包括代替通过注射或吸入滥用的口服滥用。这种行为大量的涌现是因为可获得高-阿片样物质含量控释(CR)制剂。“咀嚼”包括粉碎阿片样物质制剂并取全部内容物，立刻平均分为2份或更多份剂量。这一行为立刻释放所有阿片样物质来产生一种“快感”。此粉碎可以如名称所暗示的在嘴里发生，但是也能通过其它方式发生来使阿片样物质立即可获得包括在注射或鼻内给药之前粉碎或溶解药片。近来，包含大毫克剂量的阿片样物质的高效能处方的阿片样物质片剂已经被引入。这些片剂是控释片剂并且被设计来提供长达12小时或更长的疼痛缓解。因为这些片剂具有长时间的作用(以12小时替代速释制剂的4小时)，此片剂包含更高含量的阿片样物质化合物。对于潜在的滥用者来说，这些片剂是非常有吸引力的。这些片剂的高剂量给了他们一个简捷的途径来获得大量的阿片样物质。事实是它们是片剂中药物的质量和含量的医药品保证。因此，潜在的滥用者知道他或她在一个已知的剂量中正获得高纯度的药物。先前的包含相对低剂量阿片样物质的口服剂量制剂已不是口服滥用的通常目标。它们的速释剂型同时释放阿片样物质，但是如果不将许多低剂量单位一起使用，这些低剂量的阿片样物质对于口服滥用是不够的。相反，滥用者已经发现新的包含大量阿片样物质的CR片剂，它能通过咀嚼片剂或粉碎它们来在同一时刻一起释放所有的阿片样物质(速释)被口服滥用。本专利技术阻止这种口服滥用。Oxycontin，一种由Purdue Pharma生产的控释1，4-羟基二氢可待因酮片剂，以每片160mg 1，4-羟基二氢可待因酮的浓度被利用。此高阿片样物质含量使得这种片剂对于滥用者是特别有吸引力的。控释阿片样物质的非法交易正变得更加普遍。为了从这种药片中获得欣快感效果(high)，滥用者会粉碎药片并通过溶解来提取阿片样物质化合物用来注射或鼻内给药。滥用者也可以仅通过在咀嚼药片或研磨它来破坏控释骨架(matrix)并将它转变成一种速释产品后口服药物来从药物中获得欣快感效果。因此，希望有一种制剂，它能防止如果控释片剂被粉碎来变成一种速释产品的口服滥用，而不显著地影响在完整的控释片剂中的阿片样物质的镇痛作用。WO 01/58447公开了在一种控释的骨架中的阿片样物质激动剂和拮抗剂的药物组合物。拮抗剂以削弱或减少阿片样物质激动剂副作用的量，还以不足以阻止阿片样物质作用的量存在和被释放。优选的拮抗剂是纳曲酮，当口服或非肠道施用时它是高有效的。拮抗剂仅以非常小的量释放，低于阿片样物质100-1000倍。WO‘447没有公开关于在一剂中包含一种抗-滥用量的拮抗剂来预防滥用。低剂量的纳曲酮(0.25或1μgkg-1hr-1)的静脉内使用，也当作具有削弱作用被公开。WO‘447没有提出拮抗剂在其CR制剂中的释放速度，但是向本领域技术人员指引了Crain专利(美国专利号5,767,125；5,580,876；5,512,578；和5,472,943)。这些Crain专利共同公开了具有“极低”剂量的特定的拮抗剂的速释制剂来选择性地只阻断兴奋的阿片样物质受体来削弱阿片样物质副作用，而不阻断抑制的受体，它会导致阿片样物质阻断。这些剂量是微微摩尔量级的。Crain‘578暗示只有纳曲酮的口服给药是有用的，并且1μg剂量对于通过选择性地阻断兴奋的阿片样物质受体并留下抑制的阿片样物质受体自由地来接受阿片样物质激动剂(它可能以具有相似的镇痛作用的低于普通剂量的剂量来给药)来削弱阿片样物质副作用是足够的。纳曲酮的普通口服剂量约为50mg相对于Crain‘578专利中描述的纳曲酮的1μg的极低”剂量。现有技术没有讨论用来阻止滥用的包含激动剂和拮抗剂的控释制剂。相应的，在高阿片样物质含量控释制剂流行的今天对于阻止滥用的组合物是有需求的。专利技术概述抗滥用，控释阿片样物质片剂是一种包含一种具有高口服∶非肠道效能比(也就是口服∶非肠道＞1)的阿片样物质拮抗剂(例如纳洛酮)的组合物，在控释制剂给药的一个长时期内不足以阻断阿片样物质作用或削弱阿片样物质副作用的水平，但是如果所有立刻施用时高于所需的来抑制阿片样物质欣快感作用的水平。如果组合物片剂被粉碎来破坏控释性质，阿片样物质和阿片样物质拮抗剂会如单剂量的速释制剂一样被释放，并且拮抗剂阻断激动剂的欣快感作用。阿片样物质拮抗剂被包含在一种控释骨架中并且和阿片样物质激动剂一起随时间释放。专利技术详述本专利技术遵循的原理即特定的阿片样物质拮抗剂在低口服剂量是无效的。因此，可以从包含大量的，口服有效量的拮抗剂的片剂来通过一段长的时期施用低口服剂量(控释)，而不相反地影响阿片样物质的作用。然而，如果拮抗剂被全立刻给予，它会阻断阿片样物质的作用并且会在有依赖性的个体身上诱发断瘾。本专利技术用于控释组合物。术语“控释”或“CR”当在这里使用时，意指片剂在一段长的时期内释放一种活性药物成分，通常为4小时，一般为8-12或直到24小时。测定其的一个方法是核对想要的剂量表。任何想要比低于每四小时一次服用频率低的片剂应该被认为是控释，不考虑标签是控释，持续释放，长期释放等。通常，这些片剂包含聚合物骨架，其可能是交联的。这种控释制剂的例子有Contin系统(由Purdue Fredrick Pharmaceuticals生产)，或TimerX系统(由Pennw本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服药物组合物包括：一种控释骨架；一种阿片样物质激动剂；一种阿片样物质拮抗剂，其当非肠道施用时比当口服施用时具有更大的拮抗作用；其中当控释骨架被破坏和组合物为了立即释放而不适当地给药时所述的阿片样物质拮抗剂以阻断阿片样物质作用和／或诱发断瘾的口服有效量存在于组合物中；其中所述的控释骨架是为了控制阿片样物质拮抗剂的释放速度而被选择和混合，这样在合适的口服给药方式下拮抗剂的水平对于通过阻断抑制性的和兴奋性的受体来阻断阿片样物质作用或对于通过选择性地阻断兴奋性受体来削弱阿片样物质的副作用是无效的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2001-5-11 60/290,4391.一种口服药物组合物包括一种控释骨架；一种阿片样物质激动剂；一种阿片样物质拮抗剂，其当非肠道施用时比当口服施用时具有更大的拮抗作用；其中当控释骨架被破坏和组合物为了立即释放而不适当地给药时所述的阿片样物质拮抗剂以阻断阿片样物质作用和/或诱发断瘾的口服有效量存在于组合物中；其中所述的控释骨架是为了控制阿片样物质拮抗剂的释放速度而被选择和混合，这样在合适的口服给药方式下拮抗剂的水平对于通过阻断抑制性的和兴奋性的受体来阻断阿片样物质作用或对于通过选择性地阻断兴奋性受体来削弱阿片样物质的副作用是无效的。2.根据权利要求1的药物组合物，其中阿片样物质拮抗剂的释放速度是阿片样物质激动剂的释放速度的约100％至约25％。3.根据权利要求1的药物组合物，其中阿片样物质拮抗剂的释放速度是阿片样物质激动剂的释放速度的约100％。4.根据权利要求1的药物组合物，其中阿片样物质拮抗剂的释放速度是阿片样物质激动剂的释放速度的约50％。5.根据权利要求1的药物组合物，其中阿片样物质拮抗剂的释放速度是阿片样物质激动剂的释放速度的约25％。6.根据权利要求1的药物组合物，其中阿片样物质拮抗剂的口服非肠道效能比是至少约10∶1。7.根据权利要求1的药物组合物，其中阿片样物质拮抗剂的口服非肠道效能比是至少约25∶1。8.根据权利要求1的药物组合物，其中阿片样物质拮抗剂的口服非肠道效能比是至少约100∶1。9.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的阿片样物质激动剂选自吗啡，1，4-羟基二氢可待因酮，羟甲左吗喃，杜冷丁，氢可酮，可待因，双氢可待因，氢吗啡酮，丙氧芬，美沙酮或羟吗啡酮。10.根据权利要求1的药物组合物，其中阿片样物质拮抗剂选自纳洛酮；纳曲酮；N-环丙基甲基-7，8-二氢-14-羟基去甲吗啡酮；和21-环丙基z，-(1-羟基-1-甲基乙基)-6，14-内-桥亚乙基-四氢去甲蒂巴因(或diphenorphine)和它们的药学上可接受的盐。11.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的阿片样物质拮抗剂是纳络酮。12.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的阿片样物质激动剂是1，4-羟基二氢可待因酮。13.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的阿片样物质激动剂以与约10-160mg的1，4-羟基二氢可待因酮剂量的药学上的相当的浓度存在。14.根据权利要求1的药物组合物，其中拮抗剂的释放速度为组合物的一个单剂量不会提供有效的拮抗剂的口服有效量，而当组合物的两个或更多剂量结合时-粉碎或不粉碎-来获得阿片样物质激动剂的一个滥用剂量时，阿片样物质拮抗剂在口服有效阻断水平是有效的。15.一种药物组合物包括一种控释骨架；一种阿片样物质激动剂；一种阿片样物质拮抗剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：FS卡鲁索，郭怀，
申请(专利权)人：恩德制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]