一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法技术

技术编号：44916109 阅读：9 留言：0更新日期：2025-04-08 18:58

本发明专利技术公开了一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，具体实施过程为将1,1‑环丙基二羧酸溶于有机溶剂，加入N,N‑羰基二咪唑搅拌得到溶液A，对氟苯胺溶于有机溶剂得到溶液B，将溶液A和溶液B分别泵入第一连续微反应器内发生选择性单酰化反应；将4‑[（6,7‑二甲氧基‑4‑喹啉）氧基]苯胺和偶联试剂分别溶于有机溶剂中得到溶液C和溶液D，第一连续微反应器的溶液进入第二连续微反应器内，将溶液C和溶液D分别泵入第二连续反应器内，完成酰胺化反应，后处理得到卡博替尼。本发明专利技术使用绿色酰胺化试剂N,N‑羰基二咪唑等替代了二氯亚砜和草酰氯等高毒试剂，避免了大量SO<subgt;2</subgt;和CO等有毒气体的生成，用微型连续式反应器代替釜式反应器，实现高效、绿色连续化生产。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成，具体涉及一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法。

技术介绍

1、卡博替尼（cabozantinib, cbt）是一种小分子、广谱的多靶点抗肿瘤药物。

2、cbt是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，被广泛应用于肿瘤治疗，独特之处在于，可以同时抑制多个靶点，包括met、vegfr和ret等，这使得cbt在针对多种癌症类型的治疗中具有广泛的应用潜力。此外，cbt作为第三代靶向药物，相对于第一代和第二代靶向药物，具有更广泛的抑制谱和更高的抗肿瘤活性，这使得cbt成为许多肿瘤治疗方案的重要组成部分。目前，cbt已被批准用于治疗髓质甲状腺癌、晚期肾细胞癌和肝细胞癌。

3、已公开的cbt合成路线主要可分为三部分，如下所示：

4、路线a由原研exelixis公司公开（wo 2012109510 a1和wo 2013059788 a1），以1，1-环丙烷二羧酸（cbt-1）为原料，先在二氯亚砜（socl2）和三乙胺（tea）的条件下，生成cbt-1的单酰氯中间体，再与对氟苯胺（cbt-2）偶联反应得到1-（4-氟苯基氨基甲酰基）环丙烷羧酸（cbt-3）。随后，cbt-3与草酰氯接触以提供瞬态酰氯，然后与4-[（6,7-二甲氧基-4-喹啉）氧基]苯胺（cbt-6）偶联以产生cbt。该路线下，cbt的总收率可达79.1%。

5、

6、路线b为中国专利cn109836382a公开的以cbt-1的单甲酯为原料，通过两步酰胺化反应合成cbt，总收率为79.1%。

7、</p>

8、路线c为中国专利cn112390749a公开的以1,1-二甲酰胺环丙烷为原料，cbt中的两个酰胺键分别通过胺和硼化物之间的两个偶联反应构建，总收率达到96.0%。

9、

10、在以上三条合成路线中，尽管路线b和c的反应收率高于路线a，但它们的起始材料更昂贵，尤其是路线c中使用了商业不可用的化学试剂作为起始原料。对于路线a，使用过量的高腐蚀性和强烈刺激性的氯化试剂（socl2或（cocl2）来产生酰氯，同时产生大量的剧毒气体（即so2或co）作为副产物。

11、鉴于以上，本专利技术提出一种快捷、简便地连续合成cbt的新工艺。

技术实现思路

1、针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法。

2、具体的技术方案如下：

3、一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，包括如下步骤:

4、1）将1,1-环丙基二羧酸溶于有机溶剂中，再加入 n,n-羰基二咪唑搅拌，得到溶液a，将对氟苯胺溶于有机溶剂中，得到溶液b，将溶液a和溶液b分别经计量泵泵入第一连续微反应器内，在第一连续微反应器内发生选择性单酰化反应；

5、2）将与4-[（6,7-二甲氧基-4-喹啉）氧基]苯胺和偶联试剂分别溶于有机溶剂中得到溶液c和溶液d，待步骤1）中反应后的溶液开始进入第二连续微反应器内时，将溶液c和溶液d分别通过计量泵泵入第二连续反应器内，完成酰胺化反应，反应后溶液经过后处理，得到卡博替尼；

6、第一连续微反应器和第二连续微反应器串联。

7、进一步地，步骤1）和步骤2）中的有机溶剂选自 n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、 n,n-二甲基乙酰胺（dma）、二氯甲烷、乙醇、thf中的一种或几种；步骤2）中的偶联试剂为化合物a和添加剂a的混合，化合物a选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（edci）、 n,n-羰基二咪唑（cdi）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)- n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（hatu）、二环己基碳二亚胺（dcc）的一种，添加剂a为1-羟基苯并三唑（hobt）、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑（hoat）或 n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)。

8、优选地，偶联试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的混合物。

9、进一步地，步骤1）中化合物1,1-环丙基二羧酸和 n,n-羰基二咪唑的摩尔比为1:1-3，优选为1:1。

10、进一步地，步骤1）中1,1-环丙基二羧酸和对氟苯胺的摩尔比为1:1- 3，优选为1:1。

11、进一步地1,1-环丙基二羧酸和4-[（6,7-二甲氧基-4-喹啉）氧基]苯胺的摩尔比为1:1- 3，优选为1:1。

12、进一步地，1,1-环丙基二羧酸与偶联试剂的摩尔比为1:1- 3，优选为1:1.2。

13、进一步地，在第一连续微反应器内的停留时间为1-25min，反应温度为30-70℃，在第二连续微反应器内的停留时间为1-30min，反应温度为30-70℃。

14、进一步地，后处理包括如下步骤:将反应后溶液依次用氢氧化钠溶液、水洗涤，再用乙酸乙酯萃取后重结晶，干燥即得卡博替尼纯品。

15、与现有技术相比，本专利技术的优点在于：

16、(1)本专利技术合成工艺使用绿色酰胺化试剂cdi和edci等替代了二氯亚砜和草酰氯等高毒试剂，避免了大量so2和co等有毒气体的生成；

17、(2)本专利技术制备的cbt纯品的hplc纯度在99％以上；

18、(3) cbt由间歇操作变为连续操作，用微型连续式反应器代替釜式反应器，实现高效、绿色连续化生产。

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【技术保护点】

1.一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，包括如下步骤:

2.如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醇、THF中的一种或几种；步骤2）中的偶联试剂为化合物A和添加剂A的混合，化合物A选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N-羰基二咪唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺的一种，添加剂A为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或N-羟基琥珀酰亚胺。

3.如权利要求1或2任一所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，偶联试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的混合物。

4.如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，步骤1）中化合物1,1-环丙基二羧酸和N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1:1-3，优选为1:1。

5. 如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续

6.如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，1,1-环丙基二羧酸和4-[（6,7-二甲氧基-4-喹啉）氧基]苯胺的摩尔比为1:1-3，优选为1:1。

7. 如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，1,1-环丙基二羧酸与偶联试剂的摩尔比为1:1- 3，优选为1:1.2。

8.如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，在第一连续微反应器内的停留时间为1-25min，反应温度为30-70℃，在第二连续微反应器内的停留时间为1-30min，反应温度为30-70℃。

9.如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，后处理包括如下步骤:将反应后溶液依次用氢氧化钠溶液、水洗涤，再用乙酸乙酯萃取后重结晶，干燥即得卡博替尼纯品。

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【技术特征摘要】

1.一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，包括如下步骤:

2.如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）中的有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醇、thf中的一种或几种；步骤2）中的偶联试剂为化合物a和添加剂a的混合，化合物a选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n,n-羰基二咪唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺的一种，添加剂a为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑或n-羟基琥珀酰亚胺。

4.如权利要求1所述的一种微反应器内卡博替尼的连续合成方法，其特征在于，步骤1）中化合物1,1-环丙基二羧酸和n,n-羰基二咪唑的摩尔比为1:1-3，优选为1:1。

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【专利技术属性】
技术研发人员：徐麒麟，廖茂梁，臧永军，卢宝伟，孙朝跃，朱富成，安凤霞，刘东，
申请(专利权)人：皖西学院，
类型：发明
国别省市：

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