一种前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法技术

本申请涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种前列素中间体(3R,Z)‑7‑(3‑羟基‑5‑氧代环戊‑1‑基)‑5‑庚烯酸异丙酯的合成方法，包括以下步骤：化合物B经酶1催化选择性对R构型进行乙酰化生成混合物；混合物光延反应得到化合物C及E的混合物；化合物C及E的混合物使用酶2为催化剂，在含醇体系中选择性的将化合物C及E的混合物（R构型）水解得到前列素中间体；所述酶2为粉末水解酶、固定化水解酶、粉末脂肪酶或固定化脂肪酶。本申请提供了一种简便高效合成前列素中间体的方法，缩短反应步骤、简化生产操作，避免工艺的重复，避免难移除杂质生成,提高生产效率，降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及药物合成，尤其是涉及一种前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法。

技术介绍

1、贝美前列素(bimatoprost)和曲伏前列素(travoprost)皆系美国allergan公司研制和开发的一类高效能的降眼压药物，它在药理学上很独特，具有很强的降眼压作用。

2、而前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯(中间体a)是制备药物贝美前列素和曲伏前列素的关键。专利cn102056887b公开的方法可制得前列素中间体a，但反应中会产生较多杂质，且随着反应时间的延长杂质会增长，杂质及其所衍生的杂质在纯化过程中非常难移除，需要控制反应结束后立即终止反应，非常不利于放大规模生产。同时为了满足原料手性控制要求，需要前列素中间体a的e.e.值达到99％以上，工艺需要再次进行酶拆分反应及胍水解反应，这导致工艺冗长，效率低，成本高。

技术实现思路

1、为了解决上述工艺步骤冗长和杂质生成的问题，本申请提供一种前列素本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述S2中，所述酶2的用量为化合物C及E的混合物重量的1%-150%。

3.根据权利要求1所述的前列素中间体(3R,Z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述S2中，所述含醇体系中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所...

【技术特征摘要】

1.一种前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述s2中，所述酶2的用量为化合物c及e的混合物重量的1%-150%。

3.根据权利要求1所述的前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述s2中，所述含醇体系中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述s2中，所述醇与化合物c及e的混合物的体积质量比为2-50ml:1g。

5.根据权利要求4所述的前列素中间体(3r,z)-7-(3-羟基-5-氧代环戊-1-基)-5-庚烯酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述醇与化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦秀琼，黄玉娜，张孝恒，
申请(专利权)人：神隆医药常熟有限公司，
类型：发明
国别省市：