一种瞬时受体电位阳离子通道TRPV3抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种瞬时受体电位阳离子通道TRPV3抑制剂及其用途。本发明专利技术提供了一类化合物可以作为TRPV3抑制剂，可抑制TRPV3活化引起钙离子内流异常增加，可以有效治疗和预防TRPV3相关的病症，为瘙痒、脱发、特应性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎等病症提供新思路。本发明专利技术提供的化合物溶解性更好，在抑制表皮增厚，改善银屑病症状，表现出良好的药效作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药，具体涉及一种具有trpv3抑制作用的喹啉酮类化合物及其药物组合物，进一步涉及其制备方法及其制药用途。

技术介绍

1、trpv3是一种非选择性阳离子通道，对钙离子的渗透性相对较高。它于2002年首次克隆，与其他trpv通道显示出30％-40％的序列同源性。trpv3通道由六次跨膜的亚基形成的同源四聚体，包含多个重复的锚蛋白结构域ard，氨基末端和羧基末端，结构域之间的孔形成环。

2、作为对温度敏感的trp家族的一员，钙离子渗透的非选择性阳离子通道trpv3在皮肤角质形成细胞中大量表达。弱酸可以以质子化的形式扩散到细胞膜上，随后释放游离质子，导致细胞内酸化和trpv3的活化。质子也可以通过活化的trpv3或其他质子渗透通道，导致细胞内酸化和trpv3的活化。trpv3的激活介导钙离子流入和诱导钙离子细胞质超负荷，导致角质化和细胞死亡或皮肤病，伴有严重的肥大细胞浸润和真皮上部组胺释放；此外，在trpv3介导的角质形成细胞中一氧化氮的释放促进伤口愈合并引起疼痛。最近从奥姆斯特德综合征患者中发现了人trpv3的功能获得突变，其特征是严重瘙痒和掌跖和口周角化病，揭示了其在慢性皮肤病中的关键作用。在小鼠中，转化生长因子α(tgf-α)和表皮生长因子受体(egfr)基因的功能丧失突变可引起波浪毛的表型，而tgf-α/egfr信号传导的上调导致无毛表型。此外，trpv3的小干扰rna介导的沉默可有效消除trpv3激动剂诱导的细胞效应，包括功能电流，减少增殖，细胞内钙浓度升高和细胞凋亡。

3、目前，许多科学家已经开始关注trpv3抑制剂的发现。trpv3与tgf-a/egfr形成信号复合物。通过trpv3的ca2+内流导致tgf-α释放/脱落，进而激活egfrs促进角质形成细胞增殖的信号通路。银屑病发病机制与免疫应答发生后，免疫细胞和皮肤角质细胞过度增殖和炎症因子大量释放有关。同时，egfr的激活导致trpv3通道活性的增加，从而刺激tgf-a的释放。总之，选择性靶向抑制trpv3可能是治疗以及多种皮肤病如皮肤角质化，脱发，瘙痒，银屑病等的有效方法。

4、glenmark已经为一系列trpv3拮抗剂申请了专利us20100292254，us20090286811，us20100311778。2010年，glenmark与赛诺菲安万特签订了对外许可协议，随后将其先导分子(grc15300，结构未知)推向临床，用于治疗骨关节炎和神经性疼痛。2012年，grc15300进入治疗神经性疼痛的ii期试验；然而，到2013年底，这些试验宣布停止。所述trpv3抑制剂小分子结构式如下：

5、

6、最近发表的一篇文章(wang,y.,tan,l.,jiao,k.,et al.scutellareinattenuates atopic dermatitis by selectively inhibiting transient receptorpotential vanilloid 3channels.british journal of pharmacology,179(20),4792–4808.)，描述野黄芩素作为(scutellarein,scu)trpv3通道变构负调节剂，表观亲和力为1.18μm。可减弱人角质形成细胞中的内源性trpv3活性，并抑制香芹酚诱导的增殖和促炎反应。所述野黄芩素结构式如下：

7、

技术实现思路

1、本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种喹啉酮类化合物及其药物组合物作为trpv3抑制剂的应用，具体可用于治疗各种炎症性皮肤病相关的疾病，如银屑病等。

2、为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案如下：

3、本专利技术公开了如式i所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备trpv3抑制剂中的应用；

4、

5、其中，

6、r1独立地选自氢、氘、取代或未被取代的氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、取代或未被取代的c1-6烷基、取代或未被取代的c1-6烷氧基、取代或未被取代的c1-6卤代烷基、取代或未被取代的c1-6卤代烷氧基、取代或未被取代的c1-6烷氨基、羧基、取代或未被取代的c1-6烷酰基、取代或未被取代的c1-6烷基磺酰基、取代或未被取代的氨基酰基、或取代或未被取代的氨基磺酰基；其中，所述的取代选自被氢、氘、卤素、羟基或c1-6烷基取代；

7、r2独立地选自氢、氘、取代或未被取代的氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、卤素、取代或未被取代的c1-6烷基、取代或未被取代的c1-6烷氧基、取代或未被取代的c1-6卤代烷基、取代或未被取代的c1-6卤代烷氧基、取代或未被取代的c1-6烷氨基、羧基、取代或未被取代的c1-6烷酰基、取代或未被取代的c1-6烷基磺酰基、取代或未被取代的氨基酰基、或取代或未被取代的氨基磺酰基；其中，所述的取代选自被氢、氘、卤素、羟基或c1-6烷基取代；

8、n选自1-4的整数；

9、m选自0-3的整数；

10、虚键表示为不存在、单键或双键，且虚键不同时为双键；

11、当虚键表示为不存在时，x选自-nr3r4、-cr5r6r7、-or8或-sr9，优选选自-nr3r4或-or8，进一步优选选自-nr3r4；

12、当与x相连的虚键表示为单键时，x选自-nr3-、-cr5r6-、-o-或-s-，优选选自-nr3-或-o-；

13、r3独立地选自氢、氘、取代或未被取代的氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、取代或未被取代的c1-6烷基、取代或未被取代的c1-6烷氧基、取代或未被取代的c1-6卤代烷基、取代或未被取代的c1-6卤代烷氧基、取代或未被取代的c1-6烷氨基、羧基、取代或未被取代的c1-6烷酰基、取代或未被取代的c1-6烷基磺酰基、取代或未被取代的氨基酰基、或取代或未被取代的氨基磺酰基；其中，所述的取代选自被氢、氘、卤素、羟基或c1-6烷基取代；

14、r4独立地选自氢、氘、取代或未被取代的氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、取代或未被取代的c1-6烷基、取代或未被取代的c1-6烷氧基、取代或未被取代的c1-6卤代烷基、取代或未被取代的c1-6卤代烷氧基、取代或未被取代的c1-6烷氨基、羧基、取代或未被取代的c1-6烷酰基、取代或未被取代的苯甲酰基、取代或未被取代的c1-6烷基磺酰基、取代或未被取代的氨基酰基、或取代或未被取代的氨基磺酰基；其中，所述的取代选自被氢、氘、卤素、羟基和c1-6烷基中的一个或多个基团取代；

15、r5、r6、r7、r8、r9独立地选自氢、氘、取代或未被取代的氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、取代或未被取代的c1-6烷基、取代或未被取代的c1-6烷氧基、取代或未被取代的c1-6卤代烷基、取代或未被取代的c1-6卤代烷氧基、取代或未被取代的c1-6烷氨基、羧基、取代或未本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.如式I所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备TRPV3抑制剂中的应用；

2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，

3.根据权利要求1-2任一项所述的式I所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，

4.根据权利要求3所述的式I所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，其选自以下任一化合物：

6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的式I所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的任意一种，以及一种或多种药学上可接受的载体；优选地，所述药物组合物剂型为皮下注射剂、皮内注射剂、喷雾剂、粉雾剂、外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂中的一种或几种。

7.如权利要求1所述的化合物为活性成分的药物外用软膏剂，其特征在于，包括油相、水相及活性成分，各物料重量百分比为：

8.权利要求7所述的药物外用软膏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

9.权利要求6所述的药物组合物或者权利要求7所述的药物外用软膏剂在制备TRPV3抑制剂中的应用。

10.权利要求1所述的式I所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或者权利要求6所述的药物组合物，或者权利要求7所述的药物外用软膏剂在制备治疗TRPV3介导的疾病的药物中的用途，或者在制备治疗由肾病引发的瘙痒、特应性皮炎、疼痛药物中的应用，或者在制备治疗肾病药物中的应用；优选地，所述的治疗TRPV3介导的疾病为通过抑制TRPV3活化所导致钙离子内流增加来治疗TRPV3介导的疾病；进一步优选地，所述TRPV3介导的疾病为瘙痒、脱发、特应性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎中的一种或多种疾病，更进一步优选地，所述TRPV3介导的疾病为银屑病；所述治疗TRPV3介导的银屑病为改善银屑病样皮损、银屑病关节炎或银屑病疼痛。

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【技术特征摘要】

1.如式i所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备trpv3抑制剂中的应用；

2.根据权利要求1所述的式i所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，

3.根据权利要求1-2任一项所述的式i所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，

4.根据权利要求3所述的式i所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的式i所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，其选自以下任一化合物：

6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的式i所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的任意一种，以及一种或多种药学上可接受的载体；优选地，所述药物组合物剂型为皮下注射剂、皮内注射...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐海涛，袁雅婷，夏翰，吴秀兰，汤凡，
申请(专利权)人：苏中药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：