用于制备有药物用途的降苯并吗吩烷衍生物的改良方法技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术关于制备通式１降苯并吗吩烷衍生物的新颖方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于制备通式1的降苯并吗吩烷衍生物的新颖方法(在附图说明图1a和1b是相对应的立体异构物，文中仅述及制备R-对映异构物而S-对映异构物可以类似方法制备) 其中R1是H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基或卤素。除非另有特别指出，一般定义是有下列含意C1-C8-烷基一般是指具有1至8个碳原子的支链或直链烃基，必要时可被一个或多个相同或不同的卤素原子(优选为氟)所取代。作为实例可以有以下的烃基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。除非另有说明，优选是具有1至3个碳原子的低碳烷基，例如甲基、乙基、丙基及异丙基。C1-C8-烷氧基一般是由氧键结的支链或直链的C1-C8-烃基，必要时它可被一个或多个相同或不同的卤素原子(优选为氟)取代。作为实例可以有以下的烃基甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基及1-乙基-2-甲基丙氧基。除非另有说明，优选的是具有1至3个碳原子的低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。在本专利技术中，卤素是指氟、氯、溴和碘。其中优选的是以氟与氯作为取代基。在铝化合物中作为阴离子优选的是溴与氯(特别是氯)。该方法可用于合成外消旋化合物，及用于合成相对应的对映异构体纯的化合物。与已公开的德国专利195 28 472所述的方法相比，本专利技术方法的优点是削减两个步骤，亦即导入N-甲酰基保护基及后续的将其去除的步骤。而且，在4′-甲氧基-取代降甲苯并吗吩烷(R1=4′-OMe)的情况下，它是一种用于制备药物上有效的降苯并吗吩烷衍生物的有用的中间物，对所要求的化合物的产量有显著改良。在上文所提及的现有技术的所述方法，其中将相对应的4-亚甲基-哌啶衍生物2经导入N-甲酰保护基(3)后进行环化，得到相应的苯并吗吩烷衍生物4。然而，为获得相应的降苯并吗吩烷衍生物5，必须将甲酰保护基在其以后步骤中再次裂解。接着，若有要求，可将取代基R2以本身已知的方法进行修饰，而获得目标化合物1的R1。因此，若R2是烷氧基例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基或异丙氧基，则可通过醚裂解作用如通过与氢卤酸如HBr反应，而产生相应的羟基化合物(R1=OH)。现意外地发现，根据本专利技术方法毋需导入甲酰基保护基。根据本专利技术，呈质子化形式的哌啶衍生物2可直接与AlCl3进行环化，而获得苯并吗吩烷衍生物5。该合成在流程1中说明用以制备相应1R-对映异构体的方法。然而，它也可以类似地以相应的lS-对映异构体，或以外消旋性作起始物进行。流程图1 因此，使用现有技术所述方法，在2-(2-甲氧基苯基)甲基-3,3-二甲基-4-亚甲基-哌啶2a(R2=2-OMe)的情况下，仅以20％产率获得所要求的苯并吗吩烷衍生物。而，本新颖方法相反可提供，超过80％的分离产率，生产所要求的具有R2=OCH3的苯并吗吩烷衍生物5。在实验条件方面的改变(表1)所示，为有效环化4-亚甲基-哌啶2，首先必须将其转化成为盐类因为游离态碱的环化作用倾向于产生未知性质的分解产物。根据本专利技术的方法适于在反应介质中进行。合适的反应介质包括(尤其是)经卤化的脂族或芳族烃类，或酰胺类，其中以具有1至3个碳原子的单-或多氯化的烷类，或经氯化的苯(-衍生物)，或C1-3-羧酸的酰胺类为特别优选。最好的是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯及二甲基乙酰胺。然而，也可使用上述溶剂的混合物。用于本专利技术反应的反应温度，并在广义上没有严格限定。它主要取决于反应物的反应性，如该反应不是在高压蒸汽釜中进行，其上限是在该溶剂的沸点。因此，根据本专利技术的反应可在0至150℃之间的温度范围内进行，这取决于其所使用的溶剂而定。以20至100℃的范围为更好，而最好为40至70℃的范围。所使用铝(Ⅲ)卤化物(优选为三溴化铝，最好为三氯化铝)的量，也可在广范围内进行变化。代表性地是以其加成物的2至12当量范围内的氯化铝，特别优选的是以3至10当量的比例，而以3至5当量范围的比例为最好。所使用的盐类形式也无严格限制，只要其可有利地进行本专利技术的反应。优选使用哌啶衍生物2与无机酸类(尤其是无机酸类)的盐类。优选的是盐酸或硫酸所形成的(中性)盐类。除了中性硫酸盐(于表1中缩写为“SU1”)以外，最好的是使用盐酸盐(Cl)或氢溴酸盐(Br)。在前文所述的本专利技术，通过描述于以下的实施例的制备方法说明本专利技术。本专利技术的各种其他具体实施例对本领域的技术人员来说，从本说明书是显而易见的。然而，应清楚地指出，这些实施例和说明书仅仅为了说明而不应用以限制本专利技术。产率6.5克(82.3％)，熔点236℃。1)使用1,2-二氯乙烷，相反添加AlCl3并在55℃下30分钟后，产生78％苯并吗吩烷。2)于二氯甲烷中，在55℃下于压力下进行反应，经1.5小时后得到产率为82％的苯并吗吩烷。3)另外，可使用62％HBr以使结晶化。经分离得到产率为77％的相应氢溴化物。表1 实施例2(-)-3′-甲氧基-5,9,9-三甲基-6,7-苯并吗吩烷-酒石酸盐((-)-5bTA)将8.6克(35毫摩尔)(+)-2-(2-甲氧基苯基)甲基-3,3-二甲基-4-亚甲基-哌啶(2b)溶解在35毫升丙酮中，并加入1.8克浓硫酸。将沉淀出的结晶抽吸过滤，并悬浮于10.5毫升1,2-二氯乙烷中。冷却至20-30℃时将16克(120毫摩尔)AlCl3加入此悬浮液中，将混合物快速加热至55-70℃。30分钟后，静置冷却至室温以100毫升二氯甲烷稀释，并将加入200克冰水。冷却至20-25℃时，滴加300毫升20％NaOH，然后将有机相分离并将水相以150毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，并真空蒸馏除去溶剂。将残余物溶于20毫升甲醇中，并加入5.4克在3毫升H2O中的L-(+)-酒石酸。将混合物静置于冰浴中10分钟使之结晶，以约40毫升丙酮稀释并以抽吸过滤。产率10.9克(79％)，熔点186℃。权利要求1．一种制备具通式1的R-或S-降苯并吗吩烷类的方法 其中R1是H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羟基或卤素，其特征在于将通式2的4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具通式１的Ｒ－或Ｓ－降苯并吗吩烷类的方法＊＊＊ １其中Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷氧基、羟基或卤素，其特征在于将通式２的４－亚甲基－哌啶衍生物与酸转化成相对应的酸加成盐，并将该 盐于反应介质中，与铝（Ⅲ）卤化物（优选为三溴化铝或三氯化铝）于０至１５０℃的温度范围下进行反应，在反应完全后将反应产物分离。＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马赛厄斯格劳尔特，汉弗雷德巴尔特斯，于尔根施诺贝尔特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]