【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物晶型制备领域，涉及一种达格列净中间体((2s,3r,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6(甲基羟基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇)与丁炔二醇混晶及其制备方法。
技术介绍
1、达格列净可用于治疗2型糖尿病，可作为单药或与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt-2)表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种sglt2抑制剂。通过抑制sglt2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。达格列净由阿斯利康/bms原研，2012年在欧盟上市，2014年在美国上市，2014年在日本上市，2017年在中国上市。
2、现有技术报道，大部分路线均涉及中间体(2s,3r,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢2h-吡喃-3,4,5-三醇(化合物a)，反应流程如下：
3、
4、经该工艺制备的化合物a纯度不高，一种纯化的方法是将化合物a乙酰化后结晶纯化，这种方法较繁琐，需要上保护基再脱保护基，增加了制备成本和生产周期。柱层析纯化方法虽然能够获得较高纯度的化合物a，但是其成本高操作繁琐并不适用于工业化生产。结晶法作为一种简便易行、高选择性的纯化手段，在医药领域中广泛应用。与其他纯化方法相比，结晶法具有以下特点：(1)结晶法是物理方法，没有副反应，产物纯度高，对环境无污染。(2)操作过程简单，
5、现有工业生产技术中制备较纯的化合物a的方法是将其制备成丁炔二醇溶剂化物，如专利cn101479287b报道的内容：将化合物a溶解在乙酸烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯)或醇(如异丙醇或丁醇)或水中，向化合物a的溶液中加入2-丁炔-1，4-二醇，加热所得混合物直至二醇溶解，冷却该混合物，并回收1,4-丁炔-二醇溶剂合物的晶体b，反应如下：
6、
7、专利技术人员发现现有技术纯化化合物a的重结晶工艺存在如下不足：
8、一、要以基本纯净形式的化合物a为底物制备丁炔二醇溶剂化物，化合物a纯度为90％以上，对纯化前的底物纯度要求极高。
9、二、收率为90％～95％，有5％～10％的产品残留在母液中，使制备达格列净的成本偏高。
10、目前本领域急需一种新的化合物a的纯化方法，以解决现有制备方法中对纯化前底物纯度要求高、杂质含量偏高和收率偏低的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种达格列净中间体((2s,3r,4s,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6(甲基羟基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇)与丁炔二醇混晶及其制备方法。
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一方面，本专利技术提供一种达格列净中间体与丁炔二醇混晶，所述达格列净中间体为如下化合物a：
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5、所述混晶的cu-kα辐射的x-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.9°±0.2°、13.1°±0.2°、13.7°±0.2°、16.4°±0.2°、17.5°±0.2°、19.9°±0.2°、23.4°±0.2°、24.4°±0.2°、28.1°±0.2°、30.0°±0.2°位置对应有特征衍射峰。
6、在本专利技术中，所述混晶中相对于1分子化合物a，含有1-3(例如1、2或3)分子的丁炔二醇。
7、在本专利技术中，所述丁炔二醇为1,4-丁炔二醇。
8、在本专利技术中，所述混晶可以用如下结构式表示：
9、
10、其中n为1-3。
11、另一方面，本专利技术提供了如上所述的达格列净中间体与丁炔二醇混晶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
12、在含有化合物a和丁炔二醇的溶液中，加入化合物a的晶种，析晶，得到所述达格列净中间体与丁炔二醇混晶。
13、专利技术人在按照专利cn101479287b中公开的方法制备化合物a的丁炔二醇溶剂化物的过程中，专利技术人意外地发现，在化合物a和丁炔二醇的溶液中，加入化合物a的晶种，可以诱导析出化合物a和丁炔二醇的混晶，且析晶溶液中的化合物a能够以较高收率地析出，收率高于98％。
14、在本专利技术中，所述化合物a的晶种为纯度98％以上的化合物a。
15、在本专利技术中，所述化合物a的晶种是通过化合物a的粗品经柱层析纯化至纯度98％以上，在甲醇和甲苯的混合溶剂中析晶制备得到的。
16、优选地，所述甲醇和甲苯的混合体积比为2:1-5:1，例如2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。
17、优选地，纯化后的化合物a在甲醇和甲苯的混合溶剂中于25-35℃(例如25℃、28℃、30℃、33℃或35℃)下搅拌10-48h(例如10h、12h、15h、18h、20h、24h、28h、30h、33h、36h、40h、42h、46h或48h)，析晶得到所述化合物a的晶种。
18、优选地，所述化合物a和丁炔二醇的溶液中溶剂为甲苯和乙酸乙酯的混合溶剂。
19、优选地，所述甲苯和乙酸乙酯的体积比为2:1-20:1，例如2:1、3:1、3.5:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1。
20、优选地，所述化合物a和丁炔二醇的摩尔比为1:1-1:3，例如1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8或1:3。
21、优选地，所述化合物a的晶种的加入量为化合物a质量的0.1％-5％，例如0.1％、0.3％、0.5％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％，优选1％-2％。
22、优选地，将所述化合物a的晶种加入至50-60℃(例如50℃、53℃、55℃、58℃或60℃)的含有化合物a和丁炔二醇的溶液中，在50-60℃(例如50℃、53℃、55℃、58℃或60℃)下搅拌1-3h(例如1h、1.5h、2h、2.5h或3h)，而后降温至0-30℃搅拌析晶1-5h(例如1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h)，得到所述达格列净中间体与丁炔二醇混晶。
23、优选地，所述含有化合物a和丁炔二醇的溶液的制备方法为：将化合物a加入至溶剂中，加热至55-65℃(例如55℃、58℃、60℃、63℃或65℃)溶解，而后加入丁炔二醇，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种达格列净中间体与丁炔二醇混晶，其特征在于，所述达格列净中间体为如下化合物A：
2.根据权利要求1所述的达格列净中间体与丁炔二醇混晶，其特征在于，所述混晶中相对于1分子化合物A，含有1-3分子的丁炔二醇。
3.根据权利要求1或2所述的达格列净中间体与丁炔二醇混晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A的晶种为纯度98％以上的化合物A；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇和甲苯的混合体积比为2:1-5:1；
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A和丁炔二醇的溶液中溶剂为甲苯和乙酸乙酯的混合溶剂；
7.根据权利要求3-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A和丁炔二醇的摩尔比为1:1-1:3。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A的晶种的加入量为化合物A质量的0.1％-5％，优选1％-2％。
9.根据权利要求3-8中任一项所述的
10.根据权利要求3-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述达格列净中间体与丁炔二醇混晶的制备中，化合物A的纯度为10％以上。
...【技术特征摘要】
1.一种达格列净中间体与丁炔二醇混晶，其特征在于，所述达格列净中间体为如下化合物a：
2.根据权利要求1所述的达格列净中间体与丁炔二醇混晶，其特征在于，所述混晶中相对于1分子化合物a，含有1-3分子的丁炔二醇。
3.根据权利要求1或2所述的达格列净中间体与丁炔二醇混晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物a的晶种为纯度98％以上的化合物a；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇和甲苯的混合体积比为2:1-5:1；
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物a和丁炔二醇的溶液中溶剂为甲苯和乙酸乙酯的混...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆国，宋更申，于飞，田小龙，梁文军，武相旭，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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