通式（Ⅰ）表示的吡啶衍生物或嘧啶衍生物具有优异的ＨＧＦＲ抑制作用，对于ＨＧＦＲ基因扩增的癌细胞株显示强的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果。式中，Ｒ↑［１］表示３～１０元非芳香族杂环基等。Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］表示氢原子。Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］相同或不同，表示氢原子、卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基等。Ｒ↑［８］表示氢原子等。Ｒ↑［９］表示３～１０元非芳香族杂环基等。ｎ表示１至２的整数。Ｘ表示式－ＣＨ＝表示的基团或氮原子。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡啶衍生物或嘧啶衍生物及其盐或它们的溶剂合物。更详细地说，本专利技术涉及预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果的方法、检测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的肿瘤细胞的敏感性的方法、以及向肿瘤患者给予吡啶衍生物和嘧啶衍生物的方法。本专利技术还涉及针对肝细胞生长因子受体表达扩增(有时也称做增强)的肿瘤的药物组合物、针对肝细胞生长因子受体表达扩增的肿瘤的肝细胞生长因子受体抑制剂、和针对肝细胞生长因子受体表达扩增的肿瘤的抗肿瘤剂。另外，本专利技术涉及以给予有效量的上述药物组合物为特征的疾病治疗方法、用于制备上述药物组合物的吡啶衍生物和嘧啶衍生物的用途、以及用于上述药物组合物的吡啶衍生物和嘧啶衍生物。
技术介绍
已有报道指出在胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌等各种肿瘤中，肝细胞生长因子受体(以下简称“HGFR”、另外也称作c-Met)过度表达(非专利文献1)。一般认为上述肿瘤细胞中表达的HGFR经常地或因被肝细胞生长因子(以下简称“HGF”)刺激而引起细胞内区域的酪氨酸激酶自磷酸化，因此与癌恶化(异常增殖、浸润或转移能力亢进)有关。 另外，有报道指出HGFR也在血管内皮细胞中被表达，由于HGF刺激HGFR，促进血管内皮细胞的增殖和游走，因此与肿瘤血管新生有关(非专利文献2)。 并且，还有报道指出HGFR抑制剂可能对HGFR基因扩增的胃癌患者显示出高敏感性(非专利文献3)。 因此，人们期待具有HGFR抑制作用的化合物作为抗肿瘤剂等有用，特别期待作为针对HGFR基因扩增的肿瘤的抗肿瘤剂有用。 另一方面，作为公开了具有HGFR抑制作用的吡啶衍生物或者嘧啶衍生物的文献，有专利文献1。 专利文献1国际公开第2005/082855号说明书 非专利文献1Oncol.Rep.，51013-1024，1998 非专利文献2Adv.Cancer.Res.，67257-279，1995 非专利文献3Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103(7)2316-2321，2006
技术实现思路
本专利技术的目的在于发现一种具有HGFR抑制作用的新的化合物，并提供利用该化合物的有效的治疗肿瘤的方法。 本专利技术人等在成功地合成了下述通式(I)表示的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的同时，发现该化合物具有优异的HGFR抑制作用。并且发现该化合物对HGFR基因扩增的癌细胞株显示出比HGFR基因未扩增的癌细胞株更强的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果。本专利技术人等基于这些发现，完成了本专利技术。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 即，本专利技术提供下述～。 一种预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果的方法，所述方法包括如下步骤 测定肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和以测定的表达量为基础，以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对所述肿瘤细胞是否有效的步骤， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种检测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的肿瘤细胞的敏感性的方法，所述方法包括如下步骤 测定给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的前后取自肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和当给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量比给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量低时，判断所述肿瘤细胞对吡啶衍生物或嘧啶衍生物为高敏感性的步骤， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的药物组合物，所述药物组合物含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的肝细胞生长因子受体抑制剂，所述肝细胞生长因子受体抑制剂含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括如下步骤 测定肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和以测定的表达量为基础，以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对所述肿瘤细胞是否有效的步骤， 和判断为有效时向该肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步骤， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括如下步骤 测定肿瘤患者的肿瘤细胞和非肿瘤患者的细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和当肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量比非肿瘤患者的人的细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量高时，向该肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步骤， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种用于治疗肝细胞增殖因子受体表达增强的肿瘤的选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂化物。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物或其盐或它们的溶剂合物的用途，用于肝细胞生长因子受体表达增强的肿瘤的治疗。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 一种选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物或其盐或它们的溶剂合物的用途，用于制备肝细胞生长因子受体表达增强的肿瘤的治疗剂。 (各取代基的定义参见具体实施方式的部分) 本专利技术的吡啶衍生物或嘧啶衍生物，具有优异的HGFR抑制作用，对HGFR基因扩增的癌细胞株显示出强的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果。因此，本专利技术的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作为抗肿瘤剂，特别是对HGFR基因扩增的肿瘤的抗肿瘤剂有用。另外，可以提供一种预测对HGFR基因扩增的肿瘤患者的效果的方法。进而，由于可以预测对HGFR基因扩增的肿瘤患者的效果，所以不需给予患者化合物，即可选择更期待该化合物所产生的效果的患者，从而可能有利于患者的QOL。 附图说明 是表示药理试验例2的蛋白质印迹(Western blotting)的结果的图。 表示药理试验例3的荧光染色图。(a)MKN-45、(b)SNU-5、(c)EBC-1 表示药理试验例3的荧光染色图。(a)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果的方法，所述方法包括以下步骤： 测定肿瘤细胞中肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和以测定的表达量为基础、以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对所述肿瘤细胞是否 有效的步骤； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式（Ⅰ）表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↑［１］表示３～１０元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于在构成环的原子中必须含有氮 原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环基， 或者式－ＮＲ↑［１１ａ］Ｒ↑［１１ｂ］表示的基团，式中，Ｒ↑［１１ａ］和Ｒ↑［１１ｂ］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］炔基、Ｃ↓［３－１ ０］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、５～１０元杂芳基或４～１０元非芳香族杂环基，其中Ｒ↑［１１ａ］和Ｒ↑［１１ｂ］也可以具有选自下述取代基组ａ或下述取代基组ｂ中的取代基， ［取代基组ａ］ 卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基， ［取代基组ｂ］ Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、５～１０元杂芳基、３～１０元非芳香族杂环基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－６］链烯氧基、Ｃ↓［３－６］炔 氧基、Ｃ↓［３－１０］环烷氧基、Ｃ↓［６－１０］芳氧基、５～１０元杂芳氧基、４～１０元非芳香族杂环氧基、Ｃ↓［１－６烷硫基、Ｃ↓［３－６］链烯硫基、Ｃ↓［３－６］炔硫基、Ｃ↓［３－１０］环烷硫基、Ｃ↓［６－１０］芳硫基、５～１０元杂芳硫基、４～１０元非芳香族杂环硫基和式－Ｔ↑［１］－Ｔ↑［２］－Ｔ↑［３］表示的基团， 式中，Ｔ↑［１］表示单键或Ｃ↓［１－６］亚烷基， Ｔ↑［２］表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－表示的基团、式－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－表示的基 团、式－ＳＯ↓［２］－Ｏ－表示的基团、式－Ｏ－ＳＯ↓［２］－表示的基团、式－ＮＲ↑［Ｔ１］－表示的基团、式－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［Ｔ１］－表示的基团、式－ＮＲ↑［Ｔ１］－Ｃ（＝Ｏ）－表示的基团、式－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［Ｔ１］－表示的基团或式－ＮＲ↑［Ｔ１］－ＳＯ↓［２］－表示的基团， Ｔ↑［３］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］炔...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：尾叶石浩，中川学之，松岛知广，船坂势津雄，白鸟修司，高桥惠子，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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