【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及苯并噻唑化合物并涉及使用此类化合物的方法。本公开进一步涉及本文所述的化合物或其药物组合物预防和/或治疗一系列疾病、疾患和病症的用途。
技术介绍
1、e3泛素连接酶(在人中已知有600多种)赋予泛素化底物特异性。存在与这些连接酶结合的已知配体。e3泛素连接酶结合基团(e3lb)是可以结合e3泛素连接酶的肽或小分子。
2、特定的e3泛素连接酶是von hippel-lindau(vhl)肿瘤抑制因子，它是e3连接酶复合物vcb(癌症、慢性贫血和缺血的重要靶标)的底物识别亚基，它也由延伸蛋白b和c、cul2和rbxl组成。vhl的主要底物是低氧诱导因子lα(hif-lα)，这是一种转录因子，其可响应低氧水平上调基因，诸如促血管生成生长因子vegf和红细胞诱导的细胞因子促红细胞生成素。虽然hif-1α组成性表达，但在常氧条件下，通过脯氨酰羟化酶结构域(phd)蛋白的羟基化作用以及随后的vhl介导的泛素化作用，其细胞内水平保持在非常低的水平。
3、已获得具有配体的vhl的晶体结构，证实了化合物可以模仿vhl的主要底物转录因子hif-1α的结合模式。这些化合物与hif-1α底物竞争结合vhl，从而减少或阻断vhl蛋白的活性。本领域持续需要对诸如癌症、慢性贫血和缺血等多种疾病适应症有效的化合物，诸如结合e3泛素连接酶蛋白复合物(诸如vhl)的化合物。
技术实现思路
1、本公开涉及式(i)化合物：
2、
3、或其立体异构体或互变异构体，或前
4、x1为h、c1-12烷基或-c(o)-c1-12烷基；
5、r1为c1-12烷基、c3-15环烷基或c6-20芳基，
6、其中r1的c1-12烷基、c3-15环烷基或c6-20芳基独立地任选地经一个或多个rb取代，其中rb在每次出现时独立地为卤代、c1-12烷基、c1-12烷氧基或c3-5环烷基；
7、q1和q2各自独立地为h、卤代、c1-12烷基、c3-15环烷基、c3-15杂芳基、-c(o)nrprq或-c(o)-o-c1-6烷基，
8、其中q1或q2的c1-12烷基、c3-15环烷基、c3-15杂芳基或-c(o)-o-c1-6烷基独立地任选地经一个或多个rc取代，其中rc在每次出现时独立地为c1-12烷基或卤代；其中-c(o)nrprq的rp和rq各自独立地为h或c1-12烷基；
9、或者q1和q2与它们所连接的原子一起形成c3-15环烷基、3元至15元杂环基、c6-20芳基或5元至20元杂芳基，
10、其中由q1和q2形成的c3-15环烷基、3元至15元杂环基、c6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地经一个或多个rd取代，其中rd在每次出现时独立地为oh、氰基、卤代、氧代、-nh2、-no2、-cho、-c(o)oh、-c(o)nh2、-sh、-so2c1-12烷基、-so2nh2或c1-12烷基，其中rd的c1-12烷基独立进一步任选地经一个或多个卤代、氰基或oh取代，n为0、1、2、3或4；并且
11、rs在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：卤代、c1-12烷基、c1-12烷氧基和c3-5环烷基，
12、其中rs的c1-12烷基任选地经一个或多个卤代、c1-12烷基、c1-12烷氧基或c3-5环烷基取代。
13、在另一方面，本专利技术涉及式(ia)的化合物：
14、
15、或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1、q2和rs和n如式(i)中所定义。应理解，式(ia)化合物的此类实施例的q1、q2、rs和n可包括如针对式(i)所述的q1、q2、rs和n。
16、在另一方面，本专利技术涉及式(ib)的化合物：
17、
18、或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：n为0、1、2、3或4；
19、m为0、1、2或3；
20、y为s、n或o；
21、rs在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：卤代、c1-12烷基、c1-12烷氧基和c3-5环烷基，
22、其中rs的c1-12烷基任选地经一个或多个卤代、c1-12烷基、c1-12烷氧基或c3-5环烷基取代；
23、rt在每次出现时独立地为卤代或c1-12烷基；并且
24、r1、x1和q2如式(i)中所定义。应理解，式(ib)化合物的此类实施例的r1、x1和q2可包括如针对式(i)所述的r1、x1和q2。
25、在另一方面，本专利技术涉及式(ic)的化合物：
26、
27、或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r1、x1、q2、rs和n如式(i)中所定义。应理解，式(ic)化合物的此类实施例的r1、x1、q2、rs和n可包括如针对式(i)所述的r1、x1、q2、rs和n。
28、在另一方面，本专利技术涉及式(id)的化合物：
29、
30、或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中rs和n如式(i)中所定义。应理解，式(id)化合物的此类实施例的rs和n可包括如针对式(i)所述的rs和n。
31、在另一方面，本专利技术涉及式(ie)的化合物：
32、
33、或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中z为-nrprq或-oc1-6烷基，其中rp和rq各自独立地为h或c1-12烷基；其中rs和n如式(i)中所定义。应理解，式(ie)化合物的此类实施例的rs和n可包括如针对式(i)所述的rs和n。
34、在另一方面，本公开涉及包含一种或多种本文所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。
35、在另一方面，所公开的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐是结合vhl e3泛素连接酶的vhl配体。在另一个方面，所公开的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐包含vhl结合部分。
36、在另一方面，本公开涉及使用一种或多种本文所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐、或一种或多种本文所述的药物组合物结合或抑制vhl的方法。
37、在另一方面，本公开涉及制备一种或多种本文所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐、或一种或多种本文所述的药物组合物的方法。
38、在另一方面，本公开涉及一种式(ii)的异双功能化合物或其药用盐：
39、[a]-[b]-[c]
40、(ii)，
41、其中：
42、[a]为式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)的化合物或化合物的部分；
43、[b]为接头本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1为H。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R1为未经取代的C1-12烷基或未经取代的C3-15环烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1和Q2各自独立地为H、卤代、C1-12烷基、C3-15环烷基、C3-15杂芳基、-C(O)NRpRq或-C(O)-O-C1-6烷基，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q2为H并且Q1为C3-15环烷基、C3-15杂芳基、-C(O)NRpRq或-C(O)-O-C1-6烷基，其中Q1的所述C3-15环烷基或C3-15杂芳基独立地任选地经一个或多个卤代取代；并且其中-C(O)NRpRq的所述Rp和Rq各自独立地为H或C1-12烷基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立
7.根据权利要求1至3或权利要求6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1和Q2与它们所连接的原子一起形成5元至20元杂芳基，其中所述5元至20元杂芳基任选地经一个或多个卤代取代。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1为H并且R1为未经取代的C1-12烷基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1为H并且R1为未经取代的C3-15环烷基。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1为H；R1为C1-12烷基或C3-15环烷基；Q2为H；并且Q1为任选地经一个或多个卤代取代的C3-15杂芳基。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1为H；R1为C1-12烷基或C3-15环烷基；Q2为H；并且Q1为C3-15环烷基。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1为H；R1为C1-12烷基或C3-15环烷基；Q2为H；并且Q1为-C(O)-O-C1-6烷基。
13.根据权利要求1至4或权利要求7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中X1为H；R1为C1-12烷基或C3-15环烷基；Q2为H；并且Q1为-C(O)NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地为H或C1-12烷基。
14.根据权利要求1至4或权利要求8至10中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1的所述C3-15杂芳基为噻吩基、呋喃基或吡咯基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为1、2、3或4；并且Rs在每次出现时独立地为卤代、卤代C1-12烷基或C1-12烷氧基。
17.根据权利要求1所述的化合物，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
18.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IA)化合物：
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IB)化合物：
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IC)化合物：
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(ID)化合物：
23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IE)化合物：
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其进...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中x1为h。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中r1为未经取代的c1-12烷基或未经取代的c3-15环烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1和q2各自独立地为h、卤代、c1-12烷基、c3-15环烷基、c3-15杂芳基、-c(o)nrprq或-c(o)-o-c1-6烷基，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q2为h并且q1为c3-15环烷基、c3-15杂芳基、-c(o)nrprq或-c(o)-o-c1-6烷基，其中q1的所述c3-15环烷基或c3-15杂芳基独立地任选地经一个或多个卤代取代；并且其中-c(o)nrprq的所述rp和rq各自独立地为h或c1-12烷基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1和q2与它们所连接的原子一起形成c3-15环烷基、3元至15元杂环基、c6-20芳基或5元至20元杂芳基，
7.根据权利要求1至3或权利要求6中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1和q2与它们所连接的原子一起形成5元至20元杂芳基，其中所述5元至20元杂芳基任选地经一个或多个卤代取代。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中x1为h并且r1为未经取代的c1-12烷基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中x1为h并且r1为未经取代的c3-15环烷基。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中x1为h；r1为c1-12烷基或c3-15环烷基；q2为h；并且q1为任选地经一个或多个卤代取代的c3-15杂芳基。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中x1为h；r1为c1-12烷基或c3-15环烷基；q2为h；并且q1为c3-15环烷基。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中x1为h；r1为c1-12烷基或c3-15环烷基；q2为h；并且q1为-c(o)-o-c1-6烷基。
13.根据权利要求1至4或权利要求7中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中x1为h；r1为c1-12烷基或c3-15环烷基；q2为h；并且q1为-c(o)nrprq，其中rp和rq各自独立地为h或c1-12烷基。
14.根据权利要求1至4或权利要求8至10中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中q1的所述c3-15杂芳基为噻吩基、呋喃基或吡咯基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为0。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为1、2、3或4；并且rs在每次出现时独立地为卤代、卤代c1-12烷基或c1-12烷氧基。
17.根据权利要求1所述的化合物，或前述任一者的药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
18.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·富尔曼，A·E·戈比，J·鲁道夫，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：
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