【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种具有光动力抗菌作用的新型咔啉季铵盐类化合物的制备方法，特别是其作为光敏剂在光照后发生光敏化反应并产生活性氧，发挥光动力抗菌治疗效果且不诱发耐药菌产生的医药用途，在制备抗菌药物中的应用。
技术介绍
1、细菌感染性疾病是全球范围内重要的公共卫生问题，但由于世界范围内经济水平的提高，抗生素的工业化进程加速也导致了生产成本进一步下降，加快了全球医疗机构对此类抗生素的滥用，使得部分致病细菌对抗生素产生了耐药性，也使得抗生素药物的疗效降低。耐药菌可通过多种方式使抗生素失效，除了依靠产生使抗生素失效的灭活酶外，还可以通过改变外膜上的某些蛋白结构使得其难以与抗生素结合，与此同时，细菌改变自身膜的通透性、增强膜上外排泵的作用、形成抵御抗生素进入的生物膜等都可以增强细菌的耐药性。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)是最著名的超级细菌，在医院、社区感染中极其常见，可引起皮肤、肺部、血液和关节的感染。近年来mrsa引起的院内感染不仅是临床医师必须经常面临的棘手问题，也对全人类的健康构成了极大威胁，为应对耐药菌对传统抗生素的耐药作用，探索新型抗菌方式成为了新的研究方向。
2、光动力治疗(pdt)是利用适当的激发光活化光敏剂(ps)，产生活性氧(ros)进一步与相邻的生物大分子发生氧化反应，是杀死靶细胞的一种新型治疗方法。抗菌光动力疗法(pact)是pdt的衍生疗法，其能杀灭敏感细菌和耐药细菌，且不会出现耐药性。其作用机制主要为光敏剂在一定波长的可见光照射下，由基态(单重态)跃迁至激发单重态，寿命较短的激
3、生物碱类化合物一直是抗菌药物的重要来源，β-咔啉是一类天然存在的生物碱，广泛分布在植物、海洋生物、昆虫和哺乳动物中以及人体组织和体液中。近年来，在β-咔啉类化合物的研究中，人们逐渐聚焦于海洋生物。海洋生物由于长期生活在特殊环境中，高压，缺氧等使其在生长和代谢过程中产生并积累了大量具有特殊化学结构和独特生理活性的物质。研究表明，其生物活性广泛，主要包括抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、抗炎、糖尿病治疗以及神经药理学活性等。因此，发现β-咔啉这种具有抗细菌活性的天然生物碱是开发新型、高效的抗菌药物的重要基础。
4、基于β-咔啉独特的化学结构(母核为三环吡啶-吲哚环)，具有高度共轭的平面聚芳基结构，荧光较强，以及近年来大量的研究都充分说明β-咔啉类生物碱可能成为抗菌先导物。其中，harman a69、canthin-6-one a72和eudistomin u a98的抗菌活性尤为突出。canthin-6-one a72对金黄色葡萄球菌的mic范围为8 -64μg/ml，eudistomin u a98对金黄色葡萄球菌的ic50值为6.4μg/ml，其抗菌活性接近磷霉素钠、氨苄西林钠及环丙沙星等市售抗菌药。且到目前为止，以β-咔啉为核心骨架的商品化药物已有9种，含全球top100药物1种，进一步说明了该类化合物研究的重要性及成药的可行性。但是在长期使用后容易产生耐药性，尤其是多重耐药细菌株，大大降低了后期推广使用可能性。因此，我们使用抗菌光动力疗法来克服耐药性缺陷，在β-咔啉片段上引入三苯胺基团以及季铵盐细菌靶向基团，开发一种新型的咔啉季铵盐类光敏剂，可用于光动力抗耐药菌。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术目的在于提供一种具有光动力抗菌作用的新型咔啉季铵盐类化合物的制备方法与应用。
2、本专利技术开发了一种基于咔啉的季铵盐类光敏剂，可用于光动力抗菌作用。三苯胺基团的引入使咔啉的荧光淬灭，提高了ros的生成效率。季铵盐基团的引入使化合物可以靶向细菌高度负电荷的表面，达到细菌靶向的目的。在420nm照射后，新型咔啉季铵盐类化合物产生破坏性的ros，高效杀伤细菌以及耐药细菌，将扩大咔啉类光敏剂在抗菌治疗中的临床转化视野。
3、技术方案：本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
4、本专利技术提供了一类具有通式ⅰ所示结构的具有光动力抗菌作用的新型咔啉季铵盐类化合物；
5、
6、其中，
7、r1为烷基、溴代烷基或季铵化烷基；
8、r2为卤素。
9、本专利技术一种优选地实施方式是，r1选自-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch2ch3、-ch2br、-ch2ch2br或-ch2ch2ch2n+(ch3)3br-；r2选自i-或br-。
10、本专利技术一种优选地实施方式是，所述新型咔啉类化合物优选以下化合物，其结构式如表1所示：
11、表1通式ⅰ部分化合物代号及其对应的结构
12、
13、
14、i1：6-(4-(二苯基氨基)苯基)-2-甲基-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-碘化物
15、i2：6-(4-(二苯基氨基)苯基)-2-丙基-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-碘化物
16、i3：2-(2-溴乙基)-6-(4-(二苯基氨基)苯基)-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-溴化物
17、i4：6-(4-(二苯基氨基)苯基)-2-(3-(三甲铵)丙基)-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-溴化物i5：6-(4-(二苯基氨基)苯基)-2-乙基-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-碘化物
18、i6：2-丁基-6-(4-(二苯基氨基)苯基)-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-碘化物
19、i7：6-(4-(二苯基氨基)苯基)-2-戊基-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-碘化物
20、i8：2-(溴甲基)-6-(4-(二苯基氨基)苯基)-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-2-碘化物
21、本专利技术还提供了通式i所示的新型咔啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：
22、
23、在一些具体的技术方案中，本专利技术的方法如下：
24、(1)以去甲哈尔满为原料，其与n-溴代丁二酰亚胺发生取代反应，得到中间体化合物2；
25、(2)中间体化合物2与4-硼酸三苯胺以及碳酸钾进行反应，得到化合物3；
26、(3)最后化合物3与r1-r2进行反应，即得到通式i所示的新型咔啉类化合物。
27、其中，r1、r2如通式i中的定义。
28、步骤(1)中反应温度为室温，反应溶剂为醋酸，反应时间为10～14h；
29、步骤(2)中反应所用催化剂为四三苯基膦钯，反应溶剂为甲苯，反应温度为回流温度；步骤(3)中反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类具有通式Ⅰ所示结构的具有光动力治疗作用的细菌靶向型新型咔啉类化合物：
2.根据权利要求1所述的新型咔啉类化合物，其特征在于，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2Br、-CH2CH2Br或-CH2CH2CH2N+(CH3)3Br-。
3.根据权利要求1所述的新型咔啉类化合物，其特征在于，R2为I-或Br-。
4.根据权利要求1所述的新型咔啉类化合物，其特征在于选自：
5.一种权利要求1通式I所示的新型咔啉类化合物的制备方法，其特征在于，该方法的路线如下：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：该方法步骤如下：
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)中反应温度为室温，反应溶剂为醋酸，反应时间为10～14h；
8.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-3任一项所述的新型咔啉类化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-3任一项所述的新型咔啉类化合物在制备抗菌药物
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的新型咔啉类化合物具有抗菌光动力治疗作用，在光照射后可以产生活性氧，从而有效杀灭耐药细菌；所述的新型咔啉类化合物中引入季铵基团，吸附在含有高度负电荷的细菌表面，能够实现细胞靶向抗菌的作用。
...【技术特征摘要】
1.一类具有通式ⅰ所示结构的具有光动力治疗作用的细菌靶向型新型咔啉类化合物：
2.根据权利要求1所述的新型咔啉类化合物，其特征在于，r1为-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch2ch3、-ch2br、-ch2ch2br或-ch2ch2ch2n+(ch3)3br-。
3.根据权利要求1所述的新型咔啉类化合物，其特征在于，r2为i-或br-。
4.根据权利要求1所述的新型咔啉类化合物，其特征在于选自：
5.一种权利要求1通式i所示的新型咔啉类化合物的制备方法，其特征在于，该方法的路线如下：
6.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡瑞，刘二平，李敏，刘季，
申请(专利权)人：常州市妇幼保健院，
类型：发明
国别省市：
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