含难溶药物的药用固体制剂的生产方法技术

在生产固体分散体的常规方法中，溶剂方法是著名的，其提供了对难溶药物具有改善的溶解度和生物利用度的固体分散体。然而，所述溶剂方法经常使用挥发性有机溶剂如二氯甲烷、丙酮和醇，产生了诸多问题，如产品中的有机溶剂残留、环境污染、工作场所安全性、以及为避免这些担心所需的设备费用。因此，本发明专利技术提供了一种新的制备固体分散体的方法，该方法不使用在常规溶剂方法中所经常使用的有机溶剂。即，本发明专利技术发现，通过进行无溶剂包衣方法可以得到具有优良溶解度的固体制剂，其中一个或多个核心粒子包覆有肠溶包衣剂和包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含难溶药物的固体制剂的生产方法，所述固体制剂的目的是用于改善溶出度。更具体地说，本专利技术涉及一种包覆有无溶剂肠溶包衣剂和一种增塑剂组合物的制剂，所述增塑剂组合物包括一种溶解于增塑剂中的难溶药物。
技术介绍
近些年，很多新开发的药物的溶出度都很差，这使得改善它们的溶出度或生物利用度变得重要。为增加药物的溶出度或生物利用度，已经提出了多种生产方法，如药物微粉化或非晶化，或将药物制成固体分散体。在这些方法中，将药物制成固体分散体的方法就是使药物分散到一种惰性载体中，该方法同样得到了广泛的研究。虽然提出了多种用于固体分散体生产工艺的方法，但特别可行的方法应当是溶剂方法。有两种类型的溶剂方法。一种方法是把药物和作为载体的水溶性聚合物溶解于溶剂如有机溶剂中，然后蒸发掉溶剂得到固体分散体。另一种方法是把药物溶解于溶剂中并分散到载体中，然后蒸发掉溶剂得到固体分散体。通过把难溶药物溶解于溶剂中而使药物非晶化，并将这种非晶化状态的药物分散到载体中，由此认为改善了溶出度和生物利用度。溶剂方法的具体例子包括日本专利申请审查公开3-1288/1991和3-28404/1991中公开了的那些方法，所述文献公开了使乳糖等与水溶性聚合物如羟丙基纤维素制粒形成细粒子。将难溶药物硝苯地平和聚合物基质如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素溶解于有机溶剂中形成溶液，将溶液喷洒到细粒子上，经过喷雾包衣的粒子进行干燥得到固体分散体。另外，日本专利申请未审公开2000-281561公开了一种固体分散体，其通过下述方法制备使难溶药物如环庚二烯(cycloheptadine)和水溶性聚合物如聚(乙烯吡咯烷酮)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素溶解于水/醇体系，随后喷洒到乳糖上用于制粒。日本专利申请未审公开11-116502/1999公开了一种固体分散体，其通过下述方法制备，其中将包含难溶药物和乙酸琥珀酸羟丙基纤维素的组合物溶解于一种有机溶剂，其中所述溶液不是被喷雾到载体如乳糖上，而是在直接流化床的气流中进行喷雾干燥。专利技术概述在生产固体分散体的常规方法中，通过溶剂方法获得的分散体在难溶药物的溶出度和生物利用度方面得到良好改善。然而，由于在溶剂方法中经常使用挥发性有机溶剂如二氯甲烷、丙酮和醇，产生了以下各种问题产品中的有机溶剂残留、环境污染和工作场所安全性、以及为避免这些担心所需的资金投入的工业化问题。为解决上述问题进行了广泛的研究，结果是，本专利技术人发现了一种不使用有机溶剂来制备固体分散体的方法，所述有机溶剂在常规溶剂方法中经常使用。即，本专利技术人发现通过无溶剂包衣可以得到具有优良溶出度的固体制剂，从而完成本专利技术，所述无溶剂包衣方法包括把难溶药物溶解于增塑剂中形成增塑剂组合物，然后用增塑剂组合物和细粉状肠溶包衣剂包覆一个或多个核心粒子。根据本专利技术，可使用现有设备和技术而无需使用常规有机溶剂来制备固体制剂。还可以确认的是，所得固体制剂所提供的溶出度改善效果与那些由常规溶剂方法得到的固体制剂所提供的溶出度改善效果类似。具体地说，本专利技术提供了一种肠溶固体药物制剂的生产方法，所述制剂的一个或多个核心粒子包覆有粉末肠溶包衣剂，同时喷洒包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物。本专利技术还提供一种肠溶固体药物制剂，所述制剂包括一个或多个核心粒子、一种其中难溶药物溶解于增塑剂中的增塑剂组合物，和一种粉末肠溶包衣剂，其中一个或多个核心粒子包覆有增塑剂组合物和粉末肠溶包衣剂。根据本专利技术，可使用现有设备而无需使用有机溶剂来生产肠溶固体制剂，所述制剂改善了难溶药物的溶出度。另外，本专利技术的固体制剂的溶出性质与通过常规溶剂方法所得固体制剂的溶出性质相同。优选实施方案详述本专利技术所用的难溶药物可以是在水中具有极低溶解性和在正常口服给药时生物利用度不好的药物，可以称为如日本药典中定义的“几乎不溶”或“极其难溶”的药物。在日本药典中，当药物为固体形式时，所述药物的溶解度是指当药物被制成粉末后置于溶剂中，在20±5℃下每5分钟摇晃30秒，由此在30分钟内所达到的溶解程度。“几乎不溶”是指这样的特征，其中溶解1g或1ml药物需要溶剂的量为10,000ml或更多。“极其难溶”是指这样的特征，其中溶解1g或1ml药物需要溶剂的量为1,000到10,000ml。具体地说，例如，这些药物可包括布洛芬、吲哚美辛、硝苯地平、非那西汀、苯妥英、洋地黄毒苷、地高辛、尼伐地平、地西泮、灰黄霉素、氯霉素和磺胺噻唑。对本专利技术使用的增塑剂没有具体限制，只要它们符合以下条件即可其在室温下或在90℃或更低温度下加热时能够溶解难溶药物、是疏水性的、能熔合细粉状肠溶包衣剂。增塑剂的例子可包括丙二醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、单乙酸甘油酯、甘油、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯和邻苯二甲酸二乙酯，其中可优选柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。上述增塑剂可单独使用，或以两种或多种物质的组合进行使用。加入这些增塑剂可改善包衣膜的可塑性和成膜均匀性。对加入量没有具体限制，只要足以实现这些目的即可。然而，为使药物充分溶解于增塑剂中，按所用的每一重量份难溶药物计，所需添加的最小重量份为1到20重量份，优选7到15重量份。加入表面活性剂、油、高级醇、高级脂肪酸、疏水蜡如甘油脂肪酸酯等，也可有效改善药物在增塑剂中的溶解度。本专利技术优选使用一个或多个核心粒子(载体)，其可包覆有分散的细粉状肠溶包衣剂，该核心粒子可包括如乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、果糖、糊精、淀粉、支链淀粉、羧甲基纤维素及其盐、羧甲基淀粉及其盐、纤维素、结晶纤维素、聚乙烯醇和半纤维素的粉末或芯。其它例子可包括白糖-淀粉的球形颗粒、精制白糖的球形颗粒和乳糖-结晶纤维素的球形颗粒以及固体制剂的颗粒或细粒子。核心粒子的平均粒径可优选为75到1700μm，更优选为100到1400μm。优选核心粒子用一种或多种物质进行内涂敷，所述物质适当地选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、虫胶等。从保护在所述包衣下的核心粒子以及包衣膜的均匀性的角度考虑，优选内涂层的量为核心粒子的1到10重量％。本专利技术使用的肠溶包衣可为细粉状，优选其平均粒径为10μm或更低，更优选1到10μm。可使用的纤维素衍生物的例子可包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)和羧甲基乙基纤维素(CMEC)。也可使用丙烯酸树脂如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。本专利技术使用的肠溶包衣剂可优选包括纤维素衍生物，并可进一步优选包括一种或多种选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)和乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)。如果平均粒径超过10μm，包衣剂可能会不能适当地熔合粒子。这意味着不能得到其中药物被均匀分散的固体制剂。在这些包衣剂中，优选具有低软化温度和优良成膜特性的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。另外，通过结合一种不是肠溶包衣剂的聚合物细粉如乙基纤维素或丙烯酸聚合物，所述制剂可制为应变释放制剂。根据本专利技术，因为没有使用溶剂，因此不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肠溶固体制剂，所述肠溶固体制剂包括一个或多个核心粒子、一种包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物、和一种粉末肠溶包衣剂，其中所述一个或多个核心粒子包覆有增塑剂组合物和粉末肠溶包衣剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：丹野史枝，西山裕一，
申请(专利权)人：信越化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]