用于炎性疾病治疗的联合形式制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗患有炎性疾病的患者的方法，该方法通过同时或各自在１４天内以足以减轻或抑制炎症的量给该患者施用（ｉ）三环抗抑郁药（例如阿莫沙平）；和（ｉｉ）皮质甾类（例如强的松龙）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及炎性疾病的治疗。当组织被病毒、细菌、创伤、化学品、热、冷或任何有害刺激损伤时会出现炎症。化学品包括舒缓激肽，组胺，5-羟色胺和其他物质被释放，吸引组织巨噬细胞和白细胞定位在一定区域内来吞噬和破坏外来物质。在此过程中，释放化学介质例如TNFα，导致炎症。炎性疾病是其中炎症持续或慢性的那些。炎性疾病的一个实例是骨关节炎。免疫炎性疾病(例如，类风湿性关节炎，牛皮癣，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，中风诱发的脑细胞死亡，关节僵直性脊椎炎，纤维肌痛，和自身免疫性疾病例如哮喘，多发性硬化，I型糖尿病，系统性红斑狼疮，硬皮病，系统性硬化，和斯耶格伦氏疾病综合征)是特征为免疫系统调控障碍且机体防御对其自身健康组织的不适当动员的炎性疾病。全球百分之一的人患有类风湿性关节炎，一种使关节炎症肿胀、疼痛和最后变形的不间断的、进行性疾病。根据关节炎基金会所说，类风湿性关节炎当前影响着2百万以上的美国人，其中妇女患该疾病的人可能高三倍。类风湿性关节炎特征在于关节内层和/或其他内部器官的炎症，并且存在升高数量的淋巴细胞和高水平的促炎细胞因子。类风湿性关节炎的治疗通常包括给予(i)非甾类抗炎药物(NSAID类；例如，detoprofen，双氯酚酸钠，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，消炎痛，酮洛芬，甲氯灭酸盐，甲氯灭酸，meloxicam，nabumeone，萘普生钠，噁丙嗪，吡罗昔康，舒林酸，托美丁，celecoxib，rofecoxib，阿斯匹林，水杨酸胆碱，双水杨酸酯，和水杨酸钠和水杨酸镁)；(ii)甾类化合物(例如，可的松，地塞米松，氢化可的松，甲泼尼龙，强的松龙，强的松，去炎松)；(iii)DMARD类，即，疾病修饰的抗风湿药物(例如，环孢菌素，硫唑嘌呤，氨甲蝶呤，leflunomide，环磷酰胺，羟氯喹，柳氮磺胺吡啶，D-青霉胺，米诺环素，和金)；或(iv)重组蛋白质(例如，ENBREL)(etanercept，一种可溶性TNF受体)和REMICADE(infliximab)一种嵌合单克隆抗-TNF抗体)。需要开发出治疗类风湿性关节炎和其他炎性疾病的新方案。专利技术概述我们发现阿莫沙平(2-氯-11(1-哌嗪基)二苯并氧杂)和强的松龙(也称作1-脱氢皮质醇；1-脱氢氢化可的松；1，4-孕二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮；和11β，17α，21-三羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮)的联合形式能够对外周血单核细胞(PBMCs)中引起的TNFα水平产生巨大抑制作用。阿莫沙平是三环类抗抑郁药(TCA)。基于阿莫沙平与强的松龙一致抑制TNFα水平的能力，所属领域技术人员应懂得其他TCAs也可以用于本专利技术中。也可以使用不是三环类抗抑郁药的阿莫沙平的结构类似物。示例结构类似物包括，例如，氯噻平，哌拉平，氟哌拉平，和二苯并(b，f)(1，4)氧杂氮杂，2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-，一氢氯化物。强的松龙是一种皮质甾类。基于皮质甾类族的共同结构特征和明确作用机理，所属领域技术人员应理解其他皮质甾类可以与阿莫沙平或其他TCA类联合用于治疗炎性疾病。所以，本专利技术特征在于一种治疗患有炎性疾病的患者的方法，该方法通过同时或各自在14天内给予该患者足以抑制TNFα水平足够给该患者带来治疗益处量的(i)TCA(例如，阿莫沙平)；和(ii)皮质甾类(例如，强的松龙)。在一个实施方式中，两种化合物是阿莫沙平和强的松龙。本专利技术特征还在于一种治疗患有炎性疾病的患者的方法，该方法通过同时或各自在14天内给予该患者足以抑制TNFα水平足够给该患者带来治疗益处量的(i)氯噻平，哌拉平，氟哌拉平，或二苯并(b，f)(1，4)氧杂氮杂，2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-，一氢氯化物；和(ii)皮质甾类(例如，强的松龙)。优选地，本专利技术的两种化合物各自在10天内给药，更优选各自在5天内给药，和首选各自在24小时内给药或同时给药。按照本专利技术被治疗的疾病可以是，例如，类风湿性关节炎，牛皮癣，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，中风诱发的脑细胞死亡，关节僵直性脊椎炎，和纤维肌痛，哮喘，多发性硬化，I型糖尿病，系统性红斑狼疮，硬皮病，系统性硬化症，和斯耶格伦氏疾病综合征。在上述治疗方法中，优选将两种化合物在还含有药学可接受载体的一种药用组合物中一起提供。本专利技术特征还在于一种药用组合物包括(i)TCA(例如，阿莫沙平)；和(ii)皮质甾类(例如，强的松龙)，以及药学可接受载体，稀释剂或赋形剂。本专利技术特征还在于一种鉴定用于治疗患有炎性疾病的患者的化合物的方法。该方法包括步骤在试管内使免疫细胞与(i)TCA或皮质甾类；和(ii)候选化合物接触，并且相对于(a)与TCA或皮质甾类接触但没有与候选化合物接触的免疫细胞，和(b)与候选化合物接触但没有与TCA或皮质甾类接触的免疫细胞测定该免疫反应是否被调制。当与所述的TCA或皮质甾类联合时，那些与对照相比调制该免疫反应达到更高程度的候选化合物是潜在的有效治疗患有炎性疾病患者的化合物。本专利技术中所用的化合物包括在此所述的以其任意药学可接受形式的那些，包括异构体例如非对映异构体和对映异构体，盐、溶剂化物和其多晶型物，以及在此所述化合物的外消旋混合物。所谓＂三环类抗抑郁药＂或＂TCA＂是指具有式(I)、(II)或(III)之一的化合物 其中各X独立地是，H，Cl，F，Br，I，CH3，CF3，OH，OCH3，CH2CH3，或OCH2CH3；Y是CH2，O，NH，S(O)0-2，(CH2)3，(CH)2，CH2O，CH2NH，CHN，或CH2S；Z是C或S；A是支链或直链、饱和或不饱和的具有3-6个碳的烃链；各B独立地是H，Cl，F，Br，I，CX3，CH2CH3，OCX3或OCX2CX3；和D是CH2，O，NH，S(O)0-2。在优选实施方式中，各X独立地是H，Cl或F；Y是(CH2)2，Z是C；A是(CH2)3；和各B独立地是H，Cl或F。示例三环类抗抑郁药包括，例如，阿莫沙平，8-羟基阿莫沙平，7-羟基阿莫沙平，克塞平，琥珀酸克塞平，盐酸克塞平，8-羟基克塞平，阿米替林，clopramine，多塞平，丙咪嗪，三甲丙咪嗪，去甲丙米嗪，去甲替林，和普罗替林。所谓＂皮质甾类＂是指天然或合成的甾类激素，其可以衍生自胆甾醇且特征在于氢化的环戊烷并全氢菲环系。天然皮质甾类一般是由肾上腺皮质产生的。合成的皮质甾类可以卤化。活性所需的官能团是在Δ4位的双键，C3酮和C20酮。皮质甾类可以具有糖皮质激素和/或盐皮质激素活性。示例皮质甾类包括，例如，地塞米松，丙酸氯地米松，确炎舒松，醋酸确炎舒松，去炎松，己酸丙炎松，氯地米松双丙酸酯，氯地米松双丙酸酯一水合物，特戊酸氟地塞米松，双醋二氟松，醋酸氟轻松，氟氢缩松，氟甲孕松醋酸酯，丙酸倍氯他索，去羟米松，氟甲睾酮，氟强的松龙，氢化可的松，醋酸氢化可的松，氢化可的松丁酸酯，氢化可的松磷酸钠，氢化可的松琥珀酸钠，氢化可的松环戊丙酸酯，氢化可的松probutate，戊酸氢化可的松，醋酸可的松，醋酸对氟米松，甲基强的松龙，甲基强的松龙醋酸酯，甲基强的松龙琥珀酸钠，强的松龙，强的松龙醋酸酯，强的松龙磷酸钠，强的松龙叔丁乙醇酸酯，氯氟土龙特戊酸酯，fl本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有炎性疾病的患者或具有发展为炎性疾病危险性的患者的方法，该方法包括给予该患者（ｉ）三环抗抑郁药；和（ｉｉ）皮质甾类，其中所述的药物（ｉ）和（ｉｉ）同时或各自在１４天内以足以减轻或抑制该患者中的炎症的量施用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R萨基菲奥，J冯，N胡尔斯特，P曼尼瓦萨卡姆，ER乔斯特普里斯，G齐默曼，C凯斯，A博里斯，
申请(专利权)人：康宾纳特克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]