制备不饱和脂族羟基酸及其酯的方法、在药物和/或化妆品组合物中的应用技术

本发明专利技术涉及制备通式（Ⅰｄ）的不饱和羟基脂肪酸及其酯的方法，以及该化合物在药物和／或化妆品制剂中作为抗胶原酶活性剂、脂解活性剂和／或抗痤疮活性剂的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学方法领域以及通过该化学方法得到的产物的应用。更具体而言，本专利技术涉及制备以下通式(Id)之不饱和羟基脂肪酸及其酯的方法 其中n＝1-4，m＝2-16，R1＝OH、Cl、Br、OR3，其中R3代表具有1-16个碳原子的直链或支链烷基、烯基、炔基、或者甘油的酯，它们任选被一个或者多个碳、氮、硫或卤原子取代，所述卤原子例如是氟、氯、溴和碘，R2代表H、SiR′1R′2R′3，其中R′1、R′2、R′3相同或不同，并代表具有1-16个碳原子的直链或支链烷基、烯基、炔基、或者甘油的酯，它们任选被一个或者多个碳、氮、硫或卤原子取代，所述卤原子例如是氟、氯、溴和碘，或者R2代表C-Ar3，其中Ar代表任选被一个或多个碳、氮、硫或卤原子取代的芳基，所述卤原子例如是氟、氯、溴和碘，或者R2代表以下式的四氢吡喃基 本专利技术还涉及所述产物在药物和/或化妆品组合物中作为抗胶原酶活性剂、解脂活性剂或抗痤疮剂的应用。
技术介绍
通式(Id)的化合物是已知的并且在文献中已描述了其生物性质、特别是其化妆和药物性质。此外，构成蜜蜂之蜂皇浆脂质的主要成分是羟基-10-癸烯-2(反式)油酸(或DHA)，相应于其中R1＝OH、R2＝H、n＝1且m＝3的通式(Id)化合物。现有技术中的许多文献报道了制备不饱和羟基脂肪酸及其酯的方法(Lee等人，1993，J.Org.Chem.，vol.58，p.2918-2919；Hurd和Saunders，1952，J.Am.Chem.Soc.，vol.74，p.5324-528；Krishnamurthy等人，1989，Indian J.Chem.Sect.A，vol.28，p.288-291；Plettner等人，1995，J.Chem.Ecol.，vol.21，p.1017-1030)。目前现有技术中已知的方法具有一个氧化步骤，在此期间使用金属盐，例如铬或锰的盐。然而，金属盐的使用具有许多不便之处。一方面，在通过所述方法得到的产物的水平上，该产物被金属盐污染并由此在化妆品或药物中的应用受限于该污染。另一方面，金属盐的使用也给实施该合成的工业环境带来污染。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是解决上述问题，并提出一种新且具有创造性的合成方法，该方法能够运用到工业中。另外，根据本专利技术的方法的特征在于，能够得到比现有技术中已知的方法更快的合成法，并具有更高的收率。实际上，根据本专利技术的方法在初始的步骤中避免了色谱纯制，而色谱纯制不是纯制用的工业方法。合成的总路线如下所示 其中R1、R2、m和n与通式(Id)中的定义相同。该合成法的第一步是溴化，该反应的起始化合物是式(II)的二醇。多种溴化的方法在本领域中是已知的，而且本领域技术人员可用于该步骤中。该溴化反应需要使用溶剂，该溶剂特别是甲苯、苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己烷、庚烷、石油醚等。该溴化步骤中使用的反应物可以是含水或不含水的HBr、Ph3P-Br2、四溴化碳-三苯基膦、氢溴酸。例如，可以如Geresh等人，Tetrahedron Asymmery，1998，vol.9，p.89-96所述，溴化反应的实验条件是使用含水的HBr。第二步是在环状或非环状、无水或含水的叔胺N-氧化物以及DMSO存在下氧化形成式(IV)的醛。在反应结束时，通过简单的过滤除去叔胺的相应氢溴酸盐(bromydrate)。有利的方式是，第二步中使用的环状或非环状、无水或含水的叔胺N-氧化物选自于N-甲基吗啉氧化物、三甲胺氧化物或三乙胺氧化物或者它们的混合物。现有技术中还有用于合成通式IV的醛的其他方法。在此情况下，本专利技术方法的步骤2解决了现有技术中已知方法的缺陷。例如，可以提及在锰盐存在下氧化相应的环烯的反应(Lee等人，1993，J.Org.Chem.，vol.10，p.2918-2919)。因此，本专利技术方法的步骤2避免了金属盐的存在。Guindon等人于1984年的文章(J.Org.Chem.，vol.49，p.3912-3920)描述了由1，1-二甲氧基-8-甲氧基甲氧基-辛烷起始来合成8-羟基-辛醛。另外，合成8-羟基-辛醛的产率相对较低(36％)，而本专利技术步骤2的收率则得到很大的提高。现有技术中合成通式IV醛的其他已知方法是具有4个步骤以上的长合成法。本专利技术方法的步骤3是一个Witting-Horner反应。该方法对于本领域技术人员是已知的(Modern Synthetic Reaction，第二版，Herbet O.House，Wittig Horner reaction，p.682-709)，而且现有技术中描述的所有实验条件都可用于本专利技术中。例如，Witting-Horner反应可在三乙基磷酰乙酸酯和碳酸钾存在下来实施。本专利技术方法的步骤4是一个皂化步骤。在本专利技术的方法中没有使用任何特殊的实验条件。本领域技术人员可直接找到足以适用于该步骤的实验条件。本专利技术方法的步骤5是一个特异性保护在步骤4中得到的通式Ib化合物的醇官能团的步骤。该反应是在酸催化剂存在下在烯醇醚中实施的。有利的方式是，该反应是在APTS(对甲苯磺酸)存在下在二氢吡喃中实施的。步骤5之后得到的通式Ic化合物通过简单的水洗以及在硫酸盐上干燥来纯制。本专利技术方法的步骤2和步骤5在现有技术没有描述。它们可以解决现有技术中的技术问题，同时增加了产率以及合成式I化合物的方法的快速性。通过本专利技术方法的步骤5得到的式(Id)产物可进行最终的脱保护，以得到通式(Ie)的化合物。该脱保护的反应是在包含酸催化剂的甲醇溶液中实现的。所有的酸催化剂都可用于本专利技术中。有利的方式是，所用的酸催化剂是ATPS。通过本专利技术方法的步骤5得到的式(Id)产物可用于甘油的酯化反应中。根据甘油的相对用量，可得到单酯(2个可能的异构体在1和2位上)、二酯(2个可能的异构体二酯1，1和1，2)以及三酯。在甘油的酯化步骤后，所得的化合物可在与上述式(Id)化合物的脱保护条件相同的实验条件下进行最终的脱保护。通过本专利技术方法得到的产物例如可如上所述用于化妆品和/或药物领域中。另外，申请人所做的工作表明通过本专利技术的方法得到的产物在最终的脱保护后具有抗胶原酶活性。胶原是人体和皮肤中最丰富并且是最重要的蛋白质。具体而言，该硬蛋白占皮肤蛋白的75％，并在皮肤中确保坚固性。成纤维细胞由氨基酸(羟基脯氨酸、赖氨酸、脯氨酸)制造溶原胶分子，该溶原胶分子在维生素C存在时转化为胶原分子。为形成纤维网，胶原在不同的分子之间产生连接。胶原的更新随着年龄而变化。使皮肤和内膜柔软并具有抵抗力的可溶性胶原在作为胶原酶的蛋白水解酶的作用下越来越快地分解，在皮肤水平上导致蛋白纤维结构的老化。另外，导致弹性丢失的不溶性胶原由于难以逆转的多重连接而发生硬化，并且与葡萄糖分子聚合(糖化(glycation)现象)。该连接使胶原更加耐受胶原酶的攻击，使得胶原纤维的硬度越来越大。该硬化现象是皮肤组织老化的特征，应尽可能早地治疗，这是因为其通过游离基增加了对成纤维细胞的破坏以及皮肤蛋白的变性。胶原酶是一种在正常生理条件下很少表达的酶。其在衰老、特别是在女性绝经时的超表达导致绝大部分的皮肤纤维蛋白变性。但是，在老化的情况下，胶原纤维的破坏有可能突然增加。事实上，在被细菌感染本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备以下通式（Ⅰｄ）之脂族不饱和羟基酸及其酯的方法：＊＊＊（Ⅰｄ）其中：ｎ＝１－４，ｍ＝２－１６，Ｒ↓［１］＝ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ↓［３］，其中Ｒ↓［３］代表具有１－１６个碳原子的直链或支链烷基 、烯基、炔基、或者甘油的酯，它们任选被一个或者多个碳、氮、硫或卤原子取代，所述卤原子是氟、氯、溴或碘，Ｒ↓［２］代表Ｈ、ＳｉＲ′↓［１］Ｒ′↓［２］Ｒ′↓［３］，其中Ｒ′↓［１］、Ｒ′↓［２］、Ｒ′↓［３］相同或不同，并代表具有１－ １６个碳原子的直链或支链烷基、烯基、炔基、或者甘油的酯，它们任选被一个或者多个碳、氮、硫或卤原子取代，所述卤原子是氟、氯、溴或碘，或者Ｒ↓［２］代表Ｃ－Ａｒ↓［３］，其中Ａｒ代表任选被一个或多个碳、氮、硫或卤原子取代的芳基，所述卤原 子是氟、氯、溴或碘，或者Ｒ↓［２］代表以下式的四氢吡喃基：＊＊＊该方法的特征在于是根据以下反应路线来合成：＊＊＊其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、ｍ和ｎ与通式（Ⅰｄ）中的定义相同。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔波捷，弗朗索瓦丝皮科，让路易布拉耶尔，
申请(专利权)人：皮埃尔波捷，
类型：发明
国别省市：FR[法国]