零级控释药物递送系统技术方案

一种控释剂型，所述剂型包含：（ｉ）一个含有药学活性成分和一种或多种药学上可接受的基质形成聚合物的片剂内核，（ｉｉ）一个延伸到片剂内核上并覆盖２５－９９％的片剂内核表面积，例如仅覆盖如图１的主要表面或覆盖在如图２的主要表面和侧壁上的基本上不溶的壳体，该壳体通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到，因此该静电包衣的片剂释放活性成分，且关于０到至少５０重量％活性成分释放的活性成分的释放曲线由方程ｙ＝ｋ＊ｔ↑［ｎ］定义，其中ｙ为已释放的活性成分的分数，ｋ为动力学常数，ｔ为时间，ｎ为释放指数，而ｎ的范围为０．７０－１．０，即大约为零级释放曲线。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种以恒定的速率(即零级)将活性物质释放至生物流体、特别是胃肠道流体中的受控药物递送系统
技术介绍
片剂通常是对患者给药的优选工具。常规的即时释放片剂在体内释放药物活性成分，快速地达到最大浓度，然后快速衰减直至下一次给药。这种方法通常导致血液中药物浓度的高峰和低谷，并要求频繁的片剂给药。因此，这种方法将导致高浓度下的加剧的毒副作用或低浓度下的减弱的治疗作用。这些作用可能变得急速，其活性的生物半衰期较短。针对这些问题，经常使用在确定的时间内以恒定的速率释放活性成分的控释剂型(零级释放)。许多控释片剂是通过使用基质系统通过形成聚合物网络或使用膜系统如薄膜包衣来制备。当多数的药物释放时，随时间变化的溶出动力学可以由以下数学方程代表y＝k*tn其中y为释放的分数，k为动力学常数，t为时间，n为释放指数。释放指数n是释放模式的特征，如果n＝0.5，Fickian扩散占优势，即聚合物网络的结构松弛快速，且限制速率的步骤是药物活性成分的自我扩散。这称为一级释放。如果n＝1，则活性成分以恒定的速率释放，即零级释放。限制速率的步骤是聚合物松驰速率。存在多种影响活性成分的释放速率的因素，例如分子量、玻璃转化温度、膨胀体积、形成网络的聚合物的胶凝潜力等。因此在实际中，通过单独的聚合物基质仅可以将释放速率控制到有限的程度，而释放指数n的值接近0.5。US4792448公开一种用于以基本上恒定的速率(即零级)将一种或多种活性物质控释进入流体介质中的装置，所述装置包含通过完全覆盖、基本上不渗透的壁或包衣而均匀分散在圆柱形片剂或大丸剂形状中的该活性物质，除了从该装置的侧面除去一条或多条壁或包衣。EP0259113要求保护一种用于将一种或多种活性物质控释进入流体介质中的装置，所述装置包含均匀处理的该活性物质，含有或不含有一种或多种惰性稀释剂，并通过该截锥形的基底和侧面上不可渗透的壁或包衣而基本上包含在截锥形形状之中。US5004614公开了一种控释装置，其具有包括活性试剂的内核以及基本上不可渗透进入外周流体且在分散期间基本上不可渗透释放活性试剂的外层包衣，该控释装置允许通过外层包衣的小孔控制释放活性试剂。包衣厚度以及小孔的位置、数量和大小是影响释放曲线的关键变量。US4839177公开了一种用于控制速率释放活性物质的系统，所述系统由以下组成(a)包含活性物质并具有确定的几何形式的沉积内核；(b)应用于该沉积内核的载体平台。该沉积内核包含与活性物质混合并且在与水或含水液体接触时具有高膨胀度的聚合物材料、可胶凝的聚合物材料，该聚合物材料可以被同时具有膨胀和胶凝性能的单一聚合物材料代替。该载体平台由不溶于含水液体和部分包被该沉积内核的聚合物材料组成。但是，这些片剂的缺点是该刚性载体可能在活性成物质已完全释放之前发生破裂和有时发生剥落。该专利已被US5422123替代，后者公开了由包含活性成分、在与含水液体接触时膨胀的聚合物物质和具有胶凝性能的聚合物物质的具有确定几何形式的内核和包敷于该内核或部分覆盖其表面的载体组成的以零级控制速率释放活性物质的片剂，所述载体由在含水液体中缓慢溶解和/或缓慢胶凝的聚合物物质、增塑物质和具有助剂功能的可能物质组成。US6033685提供一种用于活性试剂控释的片剂，所述片剂由以下组成(a)包含植于不膨胀、不胶凝的疏水基质中的活性试剂的基质层；(b)层压至基质层单一面上的第一阻挡层；和(c)任选的层压至基质层反面并与第一阻挡层相反排列的第二阻挡层。US6083533公开了一种用于控释液体介质中的活性物质的多层片剂，所述片剂包含至少一种活性物质，所述活性物质包含具有液体介质接触表面的多层基质，它至少部分包敷有覆盖层以迟延或防止活性物质释放，其特征在于覆盖层是至少一个以厚度梯度设置在预制的多层基质的接触表面上的附加层。US6264985公开了一种具有可侵蚀的内核和基本上耐侵蚀的外壳的压缩包衣片剂。所述外壳具有至少一个开口，且该内核的一个末端延伸至开口。WO921445公开了可以将静电沉积用于包敷控制厚度的包衣，并可以用于在给药时即时释放或者成为控制或调节释放的对象的含有药物的药品，这种调节控制是由包衣的性质和/或内核的性质实现的。如果理想的释放形式是通过包衣的特征实现，则可以优选使一部分产品不包衣或包被不同的材料。在位于通过圆柱侧壁连接的相反末端处具有端面的片剂的情况下，不包衣或用不同的材料包衣的部分可以是所述片剂的一个端面、所述片剂的一个端面或侧壁的一小部分。但是，没有公开是否或如何可以实现零级释放曲线。仍需要以基本上恒定的速率控释活性成分的有效药物剂型。
技术实现思路
本专利技术提供一种控释剂型，其包含 (i)一个含有药学活性成分和一种或多种药学上可接受的基质形成聚合物的片剂内核，所述片剂内核释放活性成分，且其关于0到至少50重量％活性成分释放的活性成分释放曲线由以下方程定义y＝k*tn其中y为已释放的活性成分的分数，k为动力学常数，t为时间，n为释放指数，而n的范围为0.30-0.65，(ii)一个延伸到片剂内核上并覆盖25-99％的片剂内核表面积的基本上不溶的壳体，该壳体是通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到，因此该静电包衣的片剂释放活性成分，且关于0到至少50重量％活性成分释放的活性成分释放曲线由以下方程定义y＝k*tn其中y为已释放的活性成分的分数，k为动力学常数，t为时间，n为释放指数，而n的范围为0.70-1.0，即大约为零级释放曲线。已令人惊奇地发现，可以通过将薄膜静电应用于所选择的片剂表面上而获得以基本上恒定的速率，即零级释放速率控释活性成分的药物剂型。所述的释放曲线不要求包敷厚的薄膜，也不依赖于控制的厚度，只要在确定的区域内获得一种完整和均一的包衣。而且，不需要特别设计几何形状，在具有确定表面积的确定位置处机械除去部分薄膜包衣，或者存在特定的基质形成聚合物。本专利技术提供一种简单和有效的生产具有药物活性试剂的大约零级释放曲线的药物剂型的方法。可以由常规技术制备的为片剂内核形式并具有大约一级释放曲线的药物贮藏库提供覆盖25-99％的片剂表面积的不溶的壳体。通过这种方式，与体液如胃液接触的片剂区域在该剂型给药时减少，从而降低片剂内核的水合速率和药物释放速率，因而所得的片剂具有大约零级释放曲线。静电包衣片剂优选具有这样的释放曲线，其中在0到至少50重量％的活性成分释放，更优选0到至少60重量％的活性成分释放，最优选0到大于70％的活性成分释放期间，n＝0.7-1.0。药学活性成分的释放曲线可以通过标准的US药典方法使用桨式搅拌元件(仪器II)、VankelTM7000溶出仪(仪器II)测定。所述组件由以下组成由玻璃或其它惰性、透明材料制成的加盖容器；马达；由叶片和轴形成的划桨。将轴定位以使其轴心处在离容器的垂直轴不超过2mm的任何点并平滑旋转而没有显著的摇动。叶片的垂直中央线由轴的轴心通过以使叶片的底部与轴的底部齐平。在试验期间保持划桨和容器的内底部之间25±2mm的距离。将容器部分地浸入保持试验期间容器内温度为37±0.5℃并保持浴液恒定、平滑地运动的适宜的水浴。容器是圆柱形，具有半球形底部。它的侧面在顶部凸出。配备的盖可以用于阻止蒸发。将软化水加到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控释剂型，所述剂型包含：（ｉ）一个含有药学活性成分和一种或多种药学上可接受的基质形成聚合物的片剂内核，所述片剂内核释放活性成分，且其关于０到至少５０重量％活性成分释放的活性成分释放曲线由以下方程定义：ｙ＝ｋ＊ｔ↑［ｎ］　 　其中ｙ为已释放的活性成分的分数，ｋ为动力学常数，ｔ为时间，ｎ为释放指数，而ｎ的范围为０．３０－０．６５，（ｉｉ）一个延伸到片剂内核上并覆盖２５－９９％的片剂内核表面积的基本上不溶的壳体，该壳体是 通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到，因此该静电包衣的片剂释放活性成分，且其关于０到至少５０重量％活性成分释放的活性成分释放曲线由以下方程定义：ｙ＝ｋ＊ｔ↑［ｎ］其中ｙ为已释放的活性成分的分 数，ｋ为动力学常数，　ｔ为时间，ｎ为释放指数，而ｎ的范围为０．７０－１．０。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰理查德朗里奇，田尉，奥莱因卡拉瓦尔，
申请(专利权)人：福格斯药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]