本发明专利技术涉及化合物（Ｅ）－２－｛２－［６－（２－氰基苯氧基）嘧啶－４－基氧基］－苯基｝－３－甲氧基－丙烯酸酯（嘧菌酯）的新的晶态多晶型形式和无定形形式。提供了两种多晶型形式“Ａ”和“Ｂ”的红外拉曼光谱、Ｘ射线粉末衍射图和差示扫描量热法热谱图。进一步地，本发明专利技术还提供了新的多晶型形式“Ａ”和“Ｂ”的制备方法，所述多晶型的混合物的制备方法，以及无定形嘧菌酯的制备方法。更进一步地，本发明专利技术提供抗真菌组合物，包括新的晶态多晶型“Ａ”和“Ｂ”或非晶态嘧菌酯，其用于控制和防治农业和园艺作物和高地上生长真菌，以及将其用作农药防治农业和园艺作物上真菌的使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(E) -2-{2-[6-(2-氰基苯氧蜀嘧啶4-基氧蜀-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酉旨(嘧菌酯)的新型晶态多晶型和无定形形式，和它们的制备方法，包 含所述新形式的组合物，以及它们作为杀真菌剂的用途。
技术介绍
甲氧基丙烯酸酯杀真菌剂(E) -2-{2--苯 基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其通用名已知为嘧菌酯(azoxystrobin)，是广泛^ffl 的商业农用化学产品。该化合物在"The Pesticide Manual" (British Crop Protection Council,第12版，54-55页)，以及Brighton Crop Protection Conference (Pests and Diseases) 1992，第l， 5， 6巻，第435~442页)中都有描述。EP-A-0382375 (化 合物9，实施例3)首次公开了嘧菌酯及其制备方法。嘧菌酯于1998年首次销售，作为内吸性广谱杀真菌剂，其具有抗四大类植 物病原真菌的活性，包括子囊菌类(例如白粉菌)，担子菌类(例如锈菌)，半 知菌纲(例如稻瘟病)和卵菌类(例如霜霉病菌)。嘧菌酯抑制孢子萌发和菌丝 体的生长。它在世界范围内广泛应用于禾谷类作物，藤本植物，稻属，柑桔属， 马铃薯和番琉。1999年，嘧菌酯成为，性领先的专利杀真菌剂，现在是禾谷 类作物的世界市场的领导者。已经报道过几种嘧菌酯制备方法。一齢成方法基于在初始阶段构建a-苯 募卩-甲氧基丙烯酸甲酯基团，接着构建中心嘧啶基氧基和末端的氰基苯氧,。 例如，(E)-甲基2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可与4,6-二氯嘧啶在碱性条 件下在N,N-二甲基甲酉划安中反应生成(E)-甲基2--3-甲氧基丙烯酸酯，然后其与2-氰基苯酚在Ullmam型耦合过程中反应(参见 EP-A-0382375)。 (E)-甲基2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可由2-苄基氧基苯基乙酸甲酯经甲酰化再经甲基化，随后除去苯甲基保护基制得(参见 EP-A-0242081 )。 WO97/30020和WO97/01538也记载了用于制备a-苯S"p-甲氧基丙烯酸甲酯基团的甲酰化和甲基化技术。美国专利7084272公开了制备嘧菌酯的替代方法，先建立中心嘧啶基氧环 或中心嘧啶基氧环和末端氰基苯酚环后，再构建甲基、a-苯基l3-甲氧基丙烯酸酯 基团。据报道，这样可避免Smiles型重排并产生想要到的E"异构体。本领域迫切的且未被满足地需要高效地制备和提纯嘧菌酯的方法，该方法 简单并且能被大规模地用于工业化制造，并且产生可以安全利用的高纯度的产P叩o
技术实现思路
本专利技术涉及(E) -2-{2--苯基}-3-甲氧基-丙 烯酸酉旨(嘧菌酯)的新型晶态多晶型形式和无定形形式。本专利技术还提供了所述 形式和包含该形式的药物组合物的制备方法，以及使用其作为农药防治农业和 园艺作物抗真菌的方法。在一种实施方案中，本专利技术提供嘧菌酯的新型晶态多晶型形式，称为"形式 A"。形式A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示，在一个或多个如下位置具 有特征峰(以度2e (+/-0.2°0)表示6.25， 13.8， 17.65， 19.05， 26.4禾卩28.5。 形式A典型地在11和14.4度20 (+/-0.2 °e)处显示出另外的次峰。形式A的红 外光谱基本如图2所示，在约1378， 1328和1154 cm"显示出具有特征峰。形式 A的差示扫描量热计(DSC)热谱图基本如图3所示，在约114-117"C的范围内， 在扫描速率1(rc每併中下，用差示扫描量热计测量出占优势的吸热峰。形式A 的拉曼光谱基本如图4所示，在约4398， 1329和2232 cm"也显示出具有特征 峰。在另一个实 案中，本专利技术提供嘧菌酯的新型晶态多晶型形式，称为"形 式B"。形式B的X射线粉末衍射图案基本如图5所示，在一个或多个如下位置 具有特征峰(以20 (+/-0.2。e)度表示:7.5， 11.75， 13.20和19.65。形式B典 型地在14.15， 17.1禾n 23.6 20 (+/-0.2 。0)度显示出另外的次峰。形式B的红外 光谱基本如图6所示，在约1389， 1335和1245 cm—1显示出具有特征峰。形式B 的DSC热谱图基本如图7所示，特征在于在约101-105。C的范围内，在扫描速 率1CTC每分钟下，用差示扫描量热计测量出占优势的吸热峰。形式B的拉曼光 谱基本如图8所示，在约3098， 1335和2237 cm—1显示出具有特征峰。在另一个实施方案中，本专利技术提供嘧菌酯的多晶型形式A和形式B的混合物。该混合物的DSC热谱图基本如图9所示，在扫描速率l(TC每併中下用差示扫描量热计测量。在另一个实施方案中，本专利技术提供新型无定形嘧菌酯，其X射线粉末衍射 图基本如图10所示。另一方面，本专利技术提供制备嘧菌酯形式A和形式B新型多晶型物、所述多 晶型物的混合物的制备方法以及无定形嘧菌酯的制备方法。在一个实施方案中，形式A嘧菌酯育的多通过从选自由醇类、醚类、酮类、 酯类、醐安、腈、脂肪族或芳烃组成的组的溶剂结晶嘧菌酯，并且分离得到的 晶体来制备。在当謝继实膽案中，所述翻瞇自由甲醇，乙醇，四氢呋喃， 丙酮，乙二醇，乙腈，乙酸乙酯，甲基异丁基酮，二甲苯和甲苯组成的组。在 另一个当前优选的实施方案中，所述方法包括制备嘧菌酯在一种或多种上述溶 剂中的溶液，优itffi过加热直至溶解完全，逐步冷却该溶液直至晶体出现(例 如移去热源使溶液逐渐)t4卩)，然后分离晶体。在一个实施方案中，形式B嘧菌酯育,通过从MU混合物中结晶嘧菌酯然 后分离得到的晶体来制备，所述溶剂混合物包含7K和选自醇类和翻安的有机溶 剂。在当前tt^实施方案中，有机翻U选自l-丙醇和N,N-二甲基乙,安。在另 一个当前优选的实施方案中，所述方法包括制备所述化合物在一种或多种上述有机翻忡的溶液，加热或不加热，直至溶解完全，加水(im预先冷却的) 以形i^; 述化合物的晶体，并分离晶体。在另一实施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物會,M:从包含醇类 (例如异丙醇，l-丙醇和丁醇)和选削旨肪族烃和芳烃的抗-歸'J (例如庚烷)的 溶剂混合物中结晶嘧菌酯并分离得到晶体来制备。在当前优选实施方案中，所 述方法包括制备嘧菌酯在醇中的溶液， 3151加热至完全溶解，加入抗-,U 以形j^f述化合物的晶体，并分离所述晶体。在另一个实施方案中，形式A和 形式B嘧菌酯的混合物肖的多ffiil下述方法制备a)制备(E) -2-{2-[6-(2-氰基苯 氧萄嘧啶"4-基氧蜀-苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯的醇(例如异丙醇)溶液，b)腿 冷却所述溶液以形成所述化合物的晶体(例如通过将溶液置于冷7j^或冰浴中)； 和分离晶体。在一个实施方案中，无定形嘧菌酯是通过加热嘧菌酯至高于其熔点的纟， G继至约12(TC或更高)，并尽快^iP (例如置于冰-丙酮浴中激冷)来制备。在另一方面，本专利技术提供包含新型晶态多晶型a定形嘧菌酯的抗真菌组合 物，其用于控制和防治生长在农业和园艺作物以及高地上的真菌。在一个实施 方案中，组合物包含晶态多晶型形式A嘧菌酯；和可接受的助剂。在另一实施 方案中，组合本文档来自技高网...
【技术保护点】
（Ｅ）－２－｛２－［６－（２－氰基苯氧基）嘧啶－４－基氧基］－苯基｝－３－甲氧基－丙烯酸酯的晶态多晶型形式Ａ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S扎米尔，I法克托罗维特克，
申请(专利权)人：马克特辛姆化学工厂有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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