苯并噻吩羧酸酰胺衍生物的制备方法技术

＊＊＊ 式Ⅰ的具有ＰＧＤ↓［２］拮抗作用的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ氨基醇或其盐与式Ⅲ的化合物或其反应活性衍生物反应，将生成物在２，２，６，６－四甲基哌啶－１－烃氧基类存在下，使用卤氧酸进行氧化后，在维悌锡反应条件下，与内＊盐反应，并根据需要进行脱保护。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为前列腺素D2(以下称为PGD2)拮抗剂有用的。1)要进行在大量合成中不适用硅胶色谱纯化。2)收率低，且很花费时间。3)反应产物的分离，纯化步骤复杂。4)会产生有害气体，臭气，有害废液等。5)包括溶剂在内，反应中使用的原料，试剂是有害的，且收集困难。本专利技术为解决上述课题，提供了化合物(Ⅰ)的高效且安全性好，适用工业生产的制备方法。即，本专利技术提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的制备方法 (式中，R定义如上，X表示氢或烷基，双键为E型或Z型)其特征在于，式(Ⅱ) 所示的氨基醇或其盐与式(Ⅲ) (式中，R表示氢或羟基保护基)所示的化合物或其反应活性衍生物反应，得到式(Ⅰ-2)所示化合物 (式中，R定义如上)将该化合物(Ⅰ-2)在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧(oxyl)类存在下，使用卤氧酸进行氧化，得到式(Ⅰ-3)化合物 (式中，R定义如上)将该化合物(Ⅰ-3)在维悌希(Wittig)反应条件下，与内鎓盐反应，并根据需要进行脱保护。(式中，R定义如上)所示化合物在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧类存在下，用卤氧酸氧化得到式(Ⅰ-3) (式中，R定义如上)所示化合物。另外，在另一优选实施方案中，式(Ⅱ-2) (式中，R2表示烷基，R3表示氢或烷基)所示化合物，用还原剂-路易斯酸类进行还原，得到式(Ⅱ)所示的氨基醇或其盐。还原剂优选碱金属取代的硼氢化物或碱土金属取代的硼氢化物，另外，路易斯酸优选锡，铝，钛，硼，锆，镍的卤化物或它们的醚类复合体。另外，在另一优选实施方案中，将式(Ⅱ-2) (式中，R2和R3定义如上)所示化合物转化为(Ⅱ-3) (式中，R3定义如上)所示的醇后，用金属钠-醇或还原剂路易斯酸类还原，得到式(Ⅱ)所示的氨基醇或其盐。本说明书中所用语句定义如下所示。作为“羟基保护基”，可列举的有，烷基，烷氧烷基，酰基，芳烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基取代的甲硅烷基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基或四氢吡喃基。作为“烷基”，是指C1～C20的直链或支链烷基，具体可列举的有，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基。优选C1～C6烷基。R2中的烷基优选C1～C3烷基。作为“烷氧基”是指C1～C6直链或支链烷氧基，具体可列举的有，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，仲戊氧基，叔戊氧基，正己氧基，新己氧基，异己氧基，仲己氧基，叔己氧基等，优选C1～C3烷氧基。作为“烷氧烷基”，是指烷基被烷氧基取代的基团，可列举的有，甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙氧甲基，乙氧乙基，甲氧丙基等。作为“酰基”是指衍生自脂肪族羧酸或芳香族羧酸的C1～C11酰基，由脂肪族羧酸衍生来的酰基，可列举的有，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基等，由芳香族羧酸衍生来的酰基，可列举的有，苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，对甲氧苯甲酰基，对溴苯甲酰基，甲苯酰基，萘酰基等。作为“芳基”，可列举的有，苯基，萘基或多环芳香烃基等。另外，芳基还可被下面的取代基取代。作为取代基，可列举的有，烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基或叔戊基)，低级烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)，卤素(例如，氟，氯，溴或碘)，硝基，羟基，羧基，氰基，磺酰基，氨基，低级烷基氨基(例如，甲基氨基，二甲基氨基，乙基甲基氨基或二乙基氨基)等。可在任何可取代位置被1个或1个以上的取代基取代。作为芳基，具体可列举的有，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，4-戊基苯基，4-羧基苯基，4-乙酰苯基，4-(N，N-二甲基氨基)苯基，4-硝基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧苯基，4-氟苯基，4-氯苯基或4-碘苯基等。下面说明的“芳烷基”、“芳基磺酰基”、“芳氧羰基”或“芳烷氧羰基”中的芳基也可具有上述同样的取代基。作为“芳烷基”是指烷基被芳基取代的基团，可列举的有，苄基，甲基苄基，4-甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基，萘甲基或苯乙基等。作为“烷基磺酰基”是指磺酰基被烷基取代的基团，可列举的有，甲磺酰基，乙磺酰基等。作为“芳基磺酰基”是指磺酰基被芳基取代的基团，可列举的有，苯磺酰基，对甲苯磺酰基等。作为“烷基取代的甲硅烷基”是指单、双或三烷基取代的甲硅烷基，可列举的有，甲基甲硅烷基，二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基。作为“烷基羰基”可列举的有，甲氧羰基，异丙氧羰基，叔丁氧羰基等。作为“芳氧羰基”可列举的有，苯氧羰基等。作为“芳烷氧羰基”可列举的有苄氧羰基等。前述式中，作为R所示的羟基保护基，优选所述的烷基，烷氧烷基，酰基，芳烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基取代的甲硅烷基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基或四氢吡喃基，更优选芳基磺酰基。作为通式(Ⅰ)化合物的盐可列举的有，碱金属盐(例如，锂盐，钠盐或钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐等)，铵盐，与有机碱形成的盐(例如，氨基丁三醇，三甲胺，三乙胺，2-氨基丁烷，叔丁基胺，二异丙基乙基胺，正丁基甲基胺，正丁基二甲基胺，三正丁基胺，环己胺，二环己基胺，N-异丙基环己胺，糠胺，苄胺，甲基苄胺，二苄基胺，N，N-二甲基苄胺，2-氯苄胺，4-甲氧苄胺，1-萘甲基胺，二苯基苄胺，三苯胺，1-萘基胺，1-氨基蒽，2-氨基蒽，脱氢松香胺，N-甲基吗啉或吡啶)或氨基酸盐(例如，赖氨酸或精氨酸盐)。作为式(Ⅱ)的氨基醇的盐，可列举的有，与有机酸(例如，苯甲酸等)，无机酸(例如，盐酸，硫酸等)形成的盐。本专利技术目的化合物如前述通式(Ⅰ)所示，其链烯侧链(5-庚烯)的双键可以是E型也可以是Z型。下面，对本专利技术的方法进行详细说明。另外，如果存在成为反应障碍的取代基，可适当进行保护，并可在希望的阶段除去其保护基。那样的保护和脱保护方法，可按照本领域中已知的方法进行。Ⅰ.化合物(Ⅰ)的制备流程式Ⅰ (式中，R和X定义如上)。第1步骤本步骤是将氨基醇(Ⅱ)或其盐用羧酸(Ⅲ)或其反应活性衍生物生成酰胺化合物(Ⅰ-2)的步骤。该酰化中使用的羧酸(化合物Ⅲ)，可用文献中已知的方法合成。该羧酸(Ⅲ)的反应活性衍生物是指，其所对应的卤化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物)，酸酐(例如，与甲酸或与乙酸的混合酸酐)，活性酯(例如，琥珀酰亚胺酯)等。通常包括在氨基酰化中使用的酰化剂。例如，为酸卤化物时，可将羧酸与卤化亚硫酰(例如亚硫酰氯)，卤化磷(例如，三氯化磷，五氯化磷)，卤化草酰(例如草酰氯)等按照公知的方法(例如，新实验讲座14卷1787页(1978)；Synthesis852-854(1986)；新实验化学讲座22卷115页(1992)]进行反应。酰化反应可按照通常氨基酰化反应的条件进行。在使用羧酸卤物时，可按照一般作为肖-鲍氏反应(Schotten-Baumann)广泛使用的方法进行。即，在碱水溶液中，将要酰化的胺在冷却下搅拌，通常，滴加入羧酸卤化物进行反应，将产生的酸用碱除去本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的制备方法：＊＊＊Ⅰ（式中，Ｒ定义如下所示，Ｘ表示氢或烷基，双键为Ｅ型或Ｚ型）其特征在于，式（Ⅱ）：＊＊＊Ⅱ所示的氨基醇或其盐与式（Ⅲ）：＊＊＊Ⅲ（式中，Ｒ表示氢或羟基保护基）所示的化合物或其反应活性衍生物反应，得到式（Ⅰ－２）所示化合物：＊＊＊Ⅰ－２（式中，Ｒ定义如上）将该化合物（Ⅰ－２）在２，２，６，６－四甲基哌啶－１－氧类存在下，使用卤氧酸进行氧化，得到式（Ⅰ－３）化合物：＊＊＊Ⅰ－３（式中，Ｒ定义如上）将该化合物（Ⅰ－３）在维悌希反应条件下，与内＊盐反应，并根据需要进行脱保护。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：本摩恒利，平松义春，冈田哲夫，柿沼诚，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]