一种放射性标记FAPI配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种放射性标记FAPI配合物及其制备方法和应用，属于放射性药物化学技术及核医学诊疗技术领域；可进行放射性核素标记的FAPI的结构通式如下所示：其中，R为硝基咪唑基团或‑COOH；X为螯合基团或者螯合放射性核素的螯合结构；L<subgt;1</subgt;和L<subgt;2</subgt;为连接基团；A为FAP靶向基团的调节原子，A同为H原子或同为F原子。本发明专利技术的放射性核素标记前体的合成方法简单，适用于多种核素标记，且标记方法便捷，标记物的放射化学纯度高、稳定性好；放射性标记FAPI配合物在细胞实验中表现出与FAP的高亲和力和特异性，在荷瘤小鼠体内表现出高的肿瘤摄取和靶与非靶比值，是有潜力的FAP靶向放射性诊疗药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及新型的放射性核素标记配合物其制备方法和应用，具体涉及一种放射性标记fapi配合物及其制备方法和应用，属于放射性药物化学技术及核医学诊疗。

技术介绍

1、成纤维细胞活化蛋白-α(fibroblast activation protein，fap)在健康成人组织中不表达或表达水平低，但在伤口愈合、肝硬化、关节炎、粥样硬化和纤维化等涉及组织重塑的非恶性疾病中表达增加，并与疾病的进展程度相关。更重要的是，fap在90％以上上皮癌的基质癌相关成纤维细胞中高浓度表达。因此，fap是肿瘤检测和治疗的潜在靶点。

2、放射性核素标记的喹啉类成纤维细胞活化蛋白靶向小分子抑制剂(fapi)在肿瘤和其它疾病的诊断中表现出有希望的结果，其中，fapi-04最具代表性，它对fap具有良好的亲和力和特异性。ga-68标记的[68ga]ga-fapi-04在体内通过肾脏快速清除，在pet显像中表现出良好的肿瘤背景比；fapi-04同时可进行lu-177等治疗核素的标记，但是，对于放射性治疗药物，fapi-04的肿瘤摄取值偏低，特别是肿瘤滞留时间仍有待提高，因此，本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种放射性标记FAPI配合物，其结构通式如下所示：

2.根据权利要求1所述的放射性标记FAPI配合物，具体结构为：

3.一种放射性标记FAPI配合物的制备，其步骤如下：

4.根据权利要求3所述的放射性标记FAPI配合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述硝基咪唑为加入量为1当量；所述无水碳酸钾加入量为3-5当量；所述超干N,N-二甲基甲酰胺加入量为10-20mL；所述N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯加入量为1-2当量；用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化。

5.根据权利要求4所述的...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种放射性标记fapi配合物，其结构通式如下所示：

2.根据权利要求1所述的放射性标记fapi配合物，具体结构为：

3.一种放射性标记fapi配合物的制备，其步骤如下：

4.根据权利要求3所述的放射性标记fapi配合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述硝基咪唑为加入量为1当量；所述无水碳酸钾加入量为3-5当量；所述超干n,n-二甲基甲酰胺加入量为10-20ml；所述n-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯加入量为1-2当量；用硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化。

5.根据权利要求4所述的放射性标记fapi配合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述(s)-4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸加入量为1当量；所述超干n,n-二甲基甲酰胺加入量为10-20ml；所述2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯和n,n’-二异丙基乙胺加入量为1-2当量；所述黄色油状物入量为1-1.5当量；所述超干n,n-二甲基甲酰胺加入量为5-10ml；所述2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯和n,n’-二异丙基乙胺入量为1.3-1.5当量；所述经三氟乙酸脱boc保护基后的fapi(具体包括(s)-6-[3-(4-boc-1-哌嗪基)丙氧基]-n-[2-(2-氰基-4,4-二氟-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基]喹啉-4-甲酰胺、(s)-6-[3-(4-boc-1-哌嗪基)丙氧基]-n-[2-(2-氰基吡咯烷基)-2-氧代乙基]喹啉-4-甲酰胺、(1s，4s)-5-(3-((4-((2-((s)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯、(s)-4-(3-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)加入量为1当量；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后用硅胶柱色谱纯化；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后用速纯化色谱仪纯化。

6.根据权利要求5所述的放射性标记fapi配合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，在80℃下回流反应；用硅藻土抽滤除掉碳酸钾，滤液减压旋蒸除溶剂，剩余物用快速纯化色谱仪纯化；所述fapi(具体包括(s)-6-[3-(4-boc-1-哌嗪基)丙氧基]-n-[2-(2-氰基-4,4-二氟-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基]喹啉-4-甲酰胺、(s)-6-[3-(4-boc-1-哌嗪基)丙氧基]-n-[2-(2-氰基吡咯烷基)-2-氧代乙基]喹啉-4-甲酰胺、(1s，4s)-5-(3-((4-((2-((s)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯、(s)-4-(3-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)加入量为1当量；所述三氟乙酸(三氟乙酸)加入量为3-5ml；所述黄色油状物质加入量为1当量；所述无水碳酸钾加入量为4-5当量；所述peg链为(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，加入量为1.2-1.5当量。

7.根据权利要求6所述的放射性标记fapi配合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述螯合剂为5-(6-(双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-1,4-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)戊酸(aazta(tbu)4)、2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(dota(tbu)3)、5-叔丁氧基-5-氧代-4-(4,7,10-三(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊酸(dotaga(tbu)4)、4-(4,10-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-7-(1,5-二叔丁氧基-1,5-二氧戊烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-5-叔丁氧基-5-氧代戊酸(dota(ga)2(tbu)5)、2-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环戊烷-1-基)乙酸(nota(tbu)2)、4-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三唑烷-1-基)-5-叔丁氧基-5-氧代戊酸(nodaga(tbu)3)；所述螯合剂加入量为1当量；所述超干n,n-二甲基甲酰胺加入量为15-20ml；所述2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯加入量为1当量；所述n,n’-二异丙基乙胺加入量为3当量；所述n-cbz-1,2二氨基乙烷加入量为1.2-1.5当量；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，用硅胶柱色谱纯化，得到黄色固体；所述hbed-cc(tbu)2加入量为1当量；所述超干n,n-二甲基甲酰胺加入量为10-20ml；所述2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯加入量为1当量；所述n,n’-二异丙基乙胺加入量为3当量；加入白色固体状物质，反应结束后，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，用速纯化色谱仪纯化，得到无色固体状中间体4(chelator-hbed-cc(tbu)2)。

8.根据权利要求7所述的放射性标记fapi配合物的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述螯合剂为5-(6-(双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱霖，靳文斌，罗杨，洪海燕，严丽，黄嫣然，孔繁渊，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：