降低与严重疾病相关的死亡率和发病率的方法技术

本发明专利技术涉及胰高血糖素样肽（ＧＬＰ－１）化合物在降低与严重疾病有关的死亡率和发病率方面的用途，其中患者易患或患有某些类型的呼吸窘迫症。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及胰高血糖素样肽(GLP-1)化合物在降低与严重疾病相关的死亡率和发病率方面的用途，其中所述的患者易患或患有呼吸窘迫症。患者可能由于种种原因住在医院重症监护病房(ICU)。然而住在重症监护病房的大部分患者已经患有或者随后会发展为某种类型的呼吸窘迫症。其中的一些患者在他们住在重症监护病房的某个时候会依赖呼吸机。他们发展为可致死性的并发症的危险性极高。许多专家相信，补充某些营养对于严重疾病患者有益，有助于恢复代谢稳定，然而这类营养补充的益处和特异性，因缺乏明确而随机的临床对照实验，仍存在争议。因为给严重疾病患者补充营养后，常出现高血糖症和胰岛素抗性问题，所以有些重症监护病房给缺铁性贫血(fed)严重疾病患者施用胰岛素来治疗过度的高血糖症(血糖浓度超过12毫摩尔/升)。然而，未见使用后对呼吸功能、死亡率或发病率有直接益处的报道。最近，对临床研究中使用胰岛素进行了研究，该研究倾向于使住在重症监护病房且使用呼吸机的成年患者血糖的正常值为4.5～6.1毫摩尔/升。该研究结果是由于有效的糖控制的效应，还是由于胰岛素治疗的一些其它效应所致，目前还不清楚。不管其机制如何，低血糖的危险以及必要且频繁的血糖检测，使得该疗法的危险性很高而且实际效果不佳。因此，有必要建立一种安全有效的、能降低严重疾病患者的死亡率和发病率的治疗方法。GLP-1是一种由肠道L细胞应答营养消化而分泌的内分泌激素。天然生物活性形式的GLP-1是两种截短的肽，已知为GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)酰胺。GLP-1有许多有趣的生理效应，包括诱导葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，刺激原胰岛素(pro-insulin)基因表达，抑制胰高血糖素的分泌以及胃排空。另外，研究还表明GLP-1可引起体重减轻。涉及各种GLP-1类似物及其衍生物的临床研究，主要集中在对2型糖尿病和肥胖的治疗方面。有研究表明GLP-1化合物能够降低患急性心肌梗塞和中风患者的死亡率和发病率。参见WO 98/08531和WO 00/16797。另外，GLP-1化合物能够缓解手术后发生的分解代谢变化。参见WO 98/08873。然而这些应用并未揭示出GLP-1化合物在降低呼吸窘迫症患者死亡率和发病率方面的作用。本专利技术提出了一种GLP-1的更基本的作用，而不仅仅是在应答营养消化中间接地调控葡萄糖水平。本专利技术涉及以下发现，即GLP-1影响总的代谢状态，并可能消除(counter-act)身体在一定疾病和状况(condition)下的应激反应中发生的负面的副反应，其中所说的疾病和状况与患者患有或易患呼吸窘迫症有关。因此，本专利技术包括了GLP-1化合物在降低严重疾病患者的死亡率或发病率方面的用途，其中所说患者患呼吸窘迫症或者所患疾病或状况很可能导致呼吸窘迫。本专利技术包括一种能够降低严重疾病患者的、与呼吸窘迫相关的死亡率和发病率的方法，该方法包括给严重疾病患者施用有效量的GLP-1化合物。本专利技术还包括一种能够降低严重疾病患者的死亡率和发病率的方法，其中所说患者的状况很可能导致呼吸窘迫，所说方法包括给严重疾病患者施用有效量的GLP-1化合物。与呼吸窘迫症有关的状况的实例包括急性肺损伤、呼吸窘迫综合症、肺心病、慢性阻塞性肺病和败血症。附图说明图1一天一次施用安慰剂(基线)，2.5毫克(组1)和3.5毫克(组2)的Val8-GLP-1(7-37)OH后血浆中的Val8-GLP-1(7-37)OH的浓度的平均值(+/-SEM)结果图。图2一天一次给患者施用安慰剂(基线)，4.5毫克(组3和4)的Val8-GLP-1(7-37)OH后血浆中的Val8-GLP-1(7-37)OH的浓度的平均值(+/-SEM)结果图。施用GLP-1化合物的方法和组合物，尤其是药剂(药物组合物或制剂)，可有效降低患有呼吸窘迫症的严重疾病患者的死亡率和发病率。另外，这类组合物可有效地降低与应激反应相关的死亡率和发病率，所述应激反应是某种外伤或常导致不同程度呼吸窘迫的状况引起的。本专利技术治疗的“受试者”或“患者”优选是人，但也可以是动物，比如宠物(如狗，猫等)、农场动物(如牛，羊，猪，马等)和实验动物(如大鼠，小鼠和豚鼠等)。重症监护，是医院实施并根据严重疾病患者的需要所确定的一种看护。严重疾病患者包括那些生理不稳定，需要医生连续地协调、照顾以及呼吸看护的患者。为了提供不断的监护或滴定治疗，这类看护需要特别注意细节。严重疾病患者包括那些处于生理性呼吸困难危险中的患者，需要不断的监护，从而使集中的监护队伍能够保证及时的干预来防止不利情况的发生。严重疾病患者需要特殊的监护和生命支持，这些必须由能够保证提供连续不断看护的队伍来完成。本专利技术包括一种能够降低这些严重疾病患者中部分疾病死亡率和发病率的方法，即给患者施用GLP-1化合物。本专利技术所包括的严重疾病患者组，通常经历过不稳定的代谢亢进状态。这种不稳定的代谢状态是由于物质代谢的改变所致，而其中的物质代谢改变可能导致某些营养的相对缺乏。通常会造成脂肪和肌肉的氧化反应增强。优选的能通过给予GLP-1来降低死亡率和发病率的严重疾病患者，是那些经历呼吸窘迫或有可能发展为呼吸窘迫的患者。比如，如果严重疾病患者的状况或疾病有可能引起多器官衰竭或器官损伤，如败血症，他们就可能发展为呼吸窘迫。发病率的降低就意味着严重疾病患者发展为其它疾病、状况或症状的可能性降低，或相应的其它疾病、状况或症状的严重程度降低。比如，发病率的降低就相应于菌血症或败血症或与多器官衰竭相关的并发症的发病率降低。本文所说“呼吸窘迫”是指一种状况，其中患者由于某种类型的肺功能障碍而产生呼吸困难。通常这些患者表现为不同程度的、可能对吸氧治疗有反应或没有反应的血氧不足。呼吸窘迫可能发生在由于直接的肺损伤所致的肺功能损伤患者，或者发生在如某种系统进程中的间接损伤。另外存在多种这类易患病失调，如有长期酗酒，慢性肺病和血清pH值低等的次要因素，会使这种危险性显著升高。直接肺损伤的某些原因包括肺炎、胃内容物吸入、肺挫伤、脂肪栓塞、溺水、吸入损伤、高间原性肺水肿和肺移植或肺栓子清除术后的再灌注肺水肿；间接肺损伤的某些原因包括败血症、伴随休克和多次输血的严重外伤、心肺分流术、药物过量、急性胰腺炎和血制品输入。一类致呼吸窘迫的肺病是与已知为肺心病的综合症相关的疾病，这些疾病与慢性血氧不足相关，导致称为肺性高血压的肺循环压力升高，这种确切的肺性高血压会增加右心室的工作负担，导致其增大或肥大。肺心病通常表现为右心衰竭，这可解释为由于右心室压力的持续升高和临床上静脉回流至右心室量的降低的结果。包括肺气肿和慢性支气管炎等的慢性阻塞性肺部疾病(COPD)，也可导致呼吸窘迫，而且特点是气流阻塞。慢性阻塞性肺部疾病是死亡的第四种诱因，每年死亡人数超过100,000。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)通常是进行性的，而且可划分为不同的阶段。该综合征患者通常有一种发病的危险因素，表现为快速发作的呼吸衰竭。动脉低血压、对吸氧治疗无效是该病的一个特征。在相关的肺部，可能存在肺泡上皮细胞填充，实变和肺萎陷；可是，非相关的部位也可能有实质上的炎症。该综合征可能发展为纤维性肺泡炎，伴随持续性血氧不足，不断增加的死肺泡空间，使肺的伸缩率进一步的降低。由于对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患呼吸窘迫的严重疾病患者的方法，其包括给患者施用有效量的ＧＬＰ－１化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S埃芬迪克，JA亚库波夫斯基，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]