高脂血症的预防和/或治疗剂制造技术

本发明专利技术提供一种对血中胆固醇和甘油三酸酯具有优良降低效果的高脂血症治疗剂。本发明专利技术涉及下述通式（１）（式中各符号与说明书中表示的意义相同）表示的化合物或其盐与他汀类特别是匹伐他汀类组合而成的高脂血症的预防和／或治疗剂、肥胖症和糖尿病的预防和／或治疗剂以及代谢综合征的预防和／或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种高脂血症的预防和/或治疗剂，特别是对血浆胆固醇 浓度和血浆甘油三酸酯浓度均表现出优良的降低作用的高脂血症的预防 和/或治疗剂。进一步，本专利技术涉及一种肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗 剂、以及代谢综合征的预防和/或治疗剂。
技术介绍
高脂血症是血浆中的脂蛋白脂质异常增加的一种症状，它与动脉硬 化、心肌梗塞等疾病密切相关，因此认为其治疗是十分重要的。多种药物用于高脂血症的治疗，例如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(以下有时记为他汀类)、贝特(fibrate)类 药物、烟酸、阴离子交换树脂、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、右旋糖 酐硫酸酯、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)等。目前，主要使用 普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀 等他汀类作为其治疗剂。他汀类中，已知匹伐他汀或其盐类具有强的 HMG-CoA还原酶抑制作用，可用作血浆胆固醇浓度降低剂(专利文献l)。 但是，根据临床试验结果，第一代他汀类普伐他汀的血桨总胆固醇浓度 的改善率为68.6°/。，显示强胆固醇降低作用的匹伐他汀的血浆总胆固醇 浓度的改善率也只有93.9%,剩余的患者血浆总胆固醇浓度没有得到充 分改善(非专利文献1)。Yu等人使用与肝细胞具有类似性质的成纤维细胞，比较了药剂对于 对他汀类治疗表现出抵抗性的家族性高脂血症患者、相同药物治疗有效 的家族性高脂血症患者、以及非家族性高脂血症患者(对照组)的作用 的不同。结果，他汀类治疗有效的家族性高脂血症患者和对照组中，使 他汀类作用于细胞时，HMG-CoA还原酶与对将血液中LDL-胆固醇摄取 到肝脏起作用的LDL受体的表达均增加。另一方面，对他汀类治疗表现 出抵抗性的患者中，HMG-CoA还原酶的表达增加，而LDL受体的表达 没有增加。即证明对他汀类治疗表现出抵抗性的机制之一是缺少LDL受5体表达增加(非专利文献2)。据报道，大鼠中也发生与对他汀类治疗表现出抵抗性的家族性高脂 血症患者同样的现象。即，他汀类不降低大鼠血浆总胆固醇浓度是本领域技术人员已知的事实，作为其机制(1)即使给予他汀类，肝脏中的 HMG-CoA还原酶代偿性增加，从而维持胆固醇合成；以及(2)大鼠中， 即使给予他汀类，LDL受体也不增加(非专利文献3、 4)。因此认为， 对大鼠血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇显示降低作用的药剂，对于对已 有的他汀类治疗表现出抵抗性的患者也有效。另一方面，血桨脂蛋白的主要成分是胆固醇和甘油三酸酯等。在多 数情况下，高脂血症患者不仅血浆胆固醇浓度增加，还伴随着血浆甘油 三酸酯浓度的增加，因此期待使血浆胆固醇浓度和血浆甘油三酸酯浓度 均降低的药物。通常，高脂血症患者给予他汀类时，多数患者血浆胆固 醇浓度充分降低，但是血浆甘油三酸酯浓度的降低作用不充分。此外， 血浆胆固醇浓度和血浆甘油三酸酯浓度均高的高脂血症患者，可以通过 增加他汀类的给药量来降低胆固醇和甘油三酸酯，但是这种治疗方法存 在安全性等问题，因此并不推荐使用。作为降低血桨甘油三酸酯浓度的药剂，已知有非诺贝特为代表的贝 特类药物，报道有将他汀类与贝特类药物并用给药的方法(专利文献2、 非专利文献5)。但是，据报道，贝特类药物与他汀类并用，以肾功能障 碍患者为重点，产生横纹肌溶解症等副作用，因此该组合的给药应当慎 重。作为其他降低血浆甘油三酸酯浓度的药剂，已知有着眼于作为贝特 类药物作用机制的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) a激活作用而创制的药物。例如，据报道， 后述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物具有降低血浆甘油三酸酯浓度的 作用，作为其用途，已知有高脂血症、动脉硬化、糖尿病、糖尿病并发 症、炎症、心脏疾患等(专利文献3、非专利文献6)。但是，尚不知道 该苯氧基丁酸衍生物与他汀类的组合对血中脂质带来怎样的影响。此外，糖尿病是由于糖代谢异常导致血糖值病态性增高，除了引起"大血管并发症"即缺血性心脏疾患(心绞痛、心肌梗塞)、脑梗塞及闭 塞性动脉硬化症外，还有引起糖尿病性神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿 病性视网膜病等各种特征性并发症的危险性。作为糖尿病治疗药，已知有胰岛素、磺酰脲类药物(SU)、双胍类药物(BG)、 ct-葡糖苷酶抑制剂 ( GI)、噻唑垸二酮类衍生物(TZD)等。但是，尚不知道苯氧基丁酸 衍生物与他汀类的组合对血糖值带来怎样的影响。此外，代谢综合征是指由于内脏脂肪蓄积而发生胰岛素抵抗性(胰 岛素的作用降低)，糖代谢异常(耐糖量异常、糖尿病)、脂质代谢异常 (高中性脂肪血症、低HDL胆固醇血症)、高血压等动脉硬化的危险因 子聚集在某个人身上的状态。即使每个危险因子的程度轻微，但是如果 重叠存在，动脉硬化性疾患的发病则协同增加，因此，作为与高胆固醇 相匹敌的强的危险因子近年来受到世界的关注。各种治疗各危险因子的 药剂上市，但是作为代谢综合征的治疗药尚未有获得批准的药物。专利文献1:特开平1-279866号公报 专利文献2:美国专利第6511985号 专利文献3:国际公开第WO2005/023777号小册子 非专利文献1: >/ C//". rAera; . Md.， 17， 857-883 (2001) 非专利文献2: A/zemsc/era^， 124, 103-117 (1996) 非专利文献3: 丄—.39， 75-84 ( 1998) 非专利文献4:肠c/z/m. 5/—, Acta, 1254， 7-12 (1995) 非专利文献5: D/a6eto C， 25, 1198-1202 (2002) 非专利文献6: W簡歸/. 103增刊I, 244P (2007)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种对血浆中的胆固醇浓度和甘油三酸酯浓 度具有优良降低效果的高脂血症的预防和/或治疗剂。本专利技术的目的还在 于提供一种肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗剂、以及代谢综合征的预防 和/或治疗剂。本专利技术者等鉴于上述情况进行了深入研究，结果发现，他汀类特别 是匹伐他汀类与后述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐并用，对 降低血浆中的胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度具有优良的效果，可用于高脂血症的治疗，从而完成了本专利技术。另外还发现，上述药物可用作肥胖 症和糖尿病的预防和/或治疗剂、以及代谢综合征的预防和/或治疗剂。艮口，本专利技术提供下述通式(1)表示的化合物或其盐与他汀类组合而 成的高脂血症的预防和/或治疗剂、肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗剂、 以及代谢综合征的预防和/或治疗剂。(式中，W和ie相同或不同，表示氢原子、甲基或乙基；R3a、 R3b、 R、和R、相同或不同，表示氢原子、卤原子、硝基、羟基、Cl4院基、三氟甲基、CL4烷氧基、CL4垸基羰基氧基、二-CL4烷基氨基、Cl4院基 磺酰氧基、CL4垸基磺酰基、CL4垸基亚磺酰基或CV4烷硫基，或R、与R、结合或R、与R、结合，表示亚烷基二氧基；X表示氧原子、硫原子或N-R5 (RS表示氢原子、CM烷基、CL4垸基磺酰基、CL4垸氧基羰基)；Y表示氧原子、S(O),基(/表示0 2的数)、羰基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高脂血症的预防和／或治疗剂，其由下述通式（１）表示的化合物或其盐与他汀类组合而成，　＊＊＊　（１）　式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、甲基或乙基；Ｒ↑［３］ａ、Ｒ↑［３］ｂ、Ｒ↑［４］ａ和Ｒ↑［４］ｂ相同 或不同，表示氢原子、卤原子、硝基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、三氟甲基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基羰基氧基、二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰氧基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰基或Ｃ↓［１－４］烷硫基，或Ｒ↑［３］ａ与Ｒ↑［３］ｂ结合或Ｒ↑［４］ａ与Ｒ↑［４］ｂ结合，表示亚烷基二氧基；Ｘ表示氧原子、硫原子或Ｎ－Ｒ↑［５］；Ｙ表示氧原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、或ＮＨ基；Ｚ表示ＣＨ或Ｎ；ｎ表示１～６的数；ｍ表示２～６的数；Ｒ↑［５］表示氢原子、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基；ｌ表示０～２的数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：滝沢俊明，井上训之，三代沢胜利，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]