一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法技术

本发明专利技术公开了一种米拉贝隆的化学‑酶工艺合成方法，以苯甲醛和甲醛为原料，磷酸缓冲盐溶液为溶剂，在苯甲醛裂解酶做生物催化剂的条件下，进行苯偶姻缩合反应得到中间体（5），中间体（5）经过羰基还原酶不对称催化反应得到关键中间体（4），然后关键中间体（4）与对甲苯磺酰氯发生取代反应，依次经历脱保护反应、缩合反应得到目标化合物米拉贝隆。本发明专利技术的合成方法采用两步酶法催化方法高效合成手性关键中间体，收率高，操作简单，无污染，生产成本低，对环境友好，易于工业化应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成，具体涉及一种米拉贝隆的合成工艺方法。

技术介绍

1、米拉贝隆(通用名：mirabegron，商品名为贝坦利)英文别名：2-amino-n-[4-[2-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]amino]-ethyl]phenyl]-4-thiazolea cetamide。结构式如式(1)所示。

2、

3、米拉贝隆是首个用于治疗膀胱过度活动症的β3肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆是由日本安斯泰来(astellas)制药公司研制开发的一种药品，在治疗膀胱过度活动症方面的空白做出了很大的填充，为膀胱过度活动症患者提供了新的治疗方案，其药品性状为片剂，服用方便，服用剂量小，且药效显著，副作用小，能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦，为广大患者带来了福音。

4、目前米拉贝隆合成工艺是以(r)-氧化苯乙烯和对硝基苯乙胺为原料，缩合得氨基醇，然后经氨基保护、硝基还原、与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合、脱保护基，得到米拉贝隆。该路线使用的(r)-氧化苯乙烯属中等毒性化学品，且价格比较昂贵；另本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求书1所述的一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，步骤1)反应中反应溶剂为磷酸缓冲盐溶液，pH为7.4±0.2，反应温度为室温，化合物(6)和化合物(7)的摩尔比为1:5-1:50，优选为1:15-1:30，化合物(6)在反应溶剂中的浓度是10-100mmol/L，优选为50-60mmol/L；

3.根据权利要求书1所述的一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，步骤2)反应中反应溶剂为磷酸缓冲盐溶液，pH为7.4±0.2，反应温度为室温，化合物(5)在反应溶剂中的浓...

【技术特征摘要】

1.一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求书1所述的一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，步骤1)反应中反应溶剂为磷酸缓冲盐溶液，ph为7.4±0.2，反应温度为室温，化合物(6)和化合物(7)的摩尔比为1:5-1:50，优选为1:15-1:30，化合物(6)在反应溶剂中的浓度是10-100mmol/l，优选为50-60mmol/l；

3.根据权利要求书1所述的一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，步骤2)反应中反应溶剂为磷酸缓冲盐溶液，ph为7.4±0.2，反应温度为室温，化合物(5)在反应溶剂中的浓度是10-100mmol/l，优选为40-50mmol/l；

4.根据权利要求书2或3所述的一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，步骤1)或2)反应结束后，加入乙酸乙酯萃取反应液，蒸干溶剂得到化合物(5)或化合物(4)。

5.根据权利要求书1所述的一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，步骤3)中化合物(4)与对甲苯磺酰氯反应制备化合物(3)的过程中，反应溶剂是二氯甲烷，反应是在二丁基氧化锡和三乙胺存在下进行，对甲苯磺酰氯与化合物(4)的摩尔比为1-1.5:1，优选为1-1.1:1，二丁基氧化锡与化合物(4)的摩尔比是0.1-0.5:1，优选为0.2-0.25:1，三乙胺与化合物(4)的摩尔比是1-1.5:1，优选为1-1.1:1，室温反应，lc-ms监控显示原料化合物(4)转化完全时反应结束。

6.根据权利要求书5所述的一种米拉贝隆的化学-酶工艺合成方法，其特征在于，步骤3)反应结束后，向反应液中加入0.4-0....

【专利技术属性】
技术研发人员：鞠志冉，黄君维，谭成侠，田宝明，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：