【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及癌症诸如b细胞增殖性疾患的治疗。更具体地，本专利技术涉及使用抗可结晶片段受体样5(fcrh5)/抗分化簇3(cd3)双特异性抗体治疗患有多发性骨髓瘤(mm)的人类患者。
技术介绍
1、癌症仍然是对人类健康最致命的威胁之一。在美国，癌症每年侵袭超过170万新患者并且是仅次于心脏病的第二大死亡原因，约占死亡人数的四分之一。
2、特别地，血液癌症是癌症相关死亡的第二大原因。血液癌症包括多发性骨髓瘤(mm)，这是一种特征在于恶性浆细胞增殖和积累的肿瘤。全球每年大约有160,000人被诊断患有mm。尽管治疗有所进步，mm仍然无法治愈，即使接受自体干细胞移植，估计标准风险骨髓瘤的中位存活期为8至10年，高危疾病的中位存活期为2至3年。尽管在过去20年中，患者存活期得到显著改善，但与匹配的一般人群相比，只有10％至15％的患者达到或超过预期存活期。通过引入蛋白酶体抑制剂(pi)、免疫调节药物(imid)和单克隆抗体(mab)，已经实现了存活期的延长。然而，大多数患者(如果不是全部)最终复发，并且患有mm的患者在变得难治或不适合接受蛋白酶体抑制剂或imid后，结果相当差，存活期不足1年。大多数晚期患者将变为pi、imid和抗cd38 mab难治的(三重难治性)，其中估计中位总存活(os)为约8至13个月。
3、因此，特别是复发性或难治性(r/r)mm仍然是一个显著的尚未满足的医疗需求，并且需要新颖的治疗剂和治疗方法。
技术实现思路
1、本文尤其提供了治疗癌症(
2、在一个方面，本专利技术的特征在于一种治疗患有复发性或难治性(r/r)多发性骨髓瘤(mm)的受试者的方法，其中受试者先前已经接受靶向b细胞成熟因子(bcma)的治疗剂，该方法包括以包括以下各项的给药方案向受试者施用与fc受体同源物5(fcrh5)和分化簇3(cd3)结合的双特异性抗体：(i)第一阶段，其包括在至少一第一21天给药周期(c1)中向受试者施用双特异性抗体，其中第一阶段包括在(a)c1的第1天；和(b)c1的第2天、第3天或第4天向受试者施用双特异性抗体；以及(ii)第二阶段，其包括一个或多个21天给药周期，其中第二阶段包括向受试者每三周(q3w)施用双特异性抗体。
3、在另一方面，本专利技术的特征在于一种治疗患有r/r mm的受试者的方法，该方法包括以包括至少第一21天给药周期的给药方案向受试者施用与fcrh5和cd3结合的双特异性抗体，其中第一21天给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(c1d1)、第二剂量(c1d2)和第三剂量(c1d3)，其中c1d1在约0.2mg至约0.4mg之间并且是在第一给药周期的第1天向受试者施用，c1d2为约3.1mg至约3.4mg，并且在第一给药周期的第2天、第3天或第4天向受试者施用，并且c1d3大于c1d2。
4、在另一方面，本专利技术的特征在于一种治疗患有r/r mm的受试者的方法，其中受试者患有三重难治性mm并且先前已经接受靶向bcma的tdb抗体，该方法包括以包括以下各项的给药方案向受试者施用西沃司他单抗单一疗法：(i)第一阶段，其包括在第一给药周期(c1)中向受试者施用西沃司他单抗；以及(ii)第二阶段，其包括向受试者每三周(q3w)施用西沃司他单抗，其中第一阶段和第二阶段的每个给药周期为21天给药周期，并且如下所述地向受试者施用西沃司他单抗：(i)在第一阶段期间在c1的第1天以0.3mg的第一分步递增剂量施用，并且在第一阶段期间在c1的第2天、第3天或第4天以3.3mg的第二分步递增剂量施用；(ii)在第一阶段期间在c1的第8天以160mg的目标剂量施用；以及(iii)在第二阶段期间在每个给药周期的第1天以160mg的目标剂量施用。在一些方面，160mg的目标剂量的施用可以延迟至第一阶段的c1的第9天或c1的第9天之后，而不是第8天。
5、在另一方面，本专利技术的特征在于一种治疗患有r/r mm的受试者的方法，其中受试者患有三重难治性mm并且先前已经接受靶向bcma的tdb抗体，该方法包括以包括以下各项的给药方案向受试者施用西沃司他单抗单一疗法：(i)第一阶段，其包括在第一给药周期(c1)中向受试者施用西沃司他单抗；以及(ii)第二阶段，其包括向受试者q3w施用西沃司他单抗，其中第一阶段和第二阶段的每个给药周期为21天给药周期，并且如下所述地向受试者施用西沃司他单抗：(i)在第一阶段期间在c1的第1天以0.3mg的第一分步递增剂量施用，并且在第一阶段期间在c1的第2天、第3天或第4天以3.3mg的第二分步递增剂量施用；(ii)在第一阶段期间在c1的第8天以160mg的目标剂量施用；以及(iii)在第二阶段期间在每个给药周期的第1天以160mg的目标剂量施用。在一些方面，160mg的目标剂量的施用可以延迟至第一阶段的c1的第9天或c1的第9天之后，而不是第8天。
6、在另一方面，本专利技术的特征在于一种治疗患有r/r mm的受试者的方法，其中受试者患有三重难治性mm并且先前已经接受靶向bcma的car-t，该方法包括以包括以下各项的给药方案向受试者施用西沃司他单抗单一疗法：(i)第一阶段，其包括在第一给药周期(c1)中向受试者施用西沃司他单抗；以及(ii)第二阶段，其包括向受试者q3w施用西沃司他单抗，其中第一阶段和第二阶段的每个给药周期为21天给药周期，并且如下所述地向受试者施用西沃司他单抗：(i)在第一阶段期间在c1的第1天以0.3mg的第一分步递增剂量施用，并且在第一阶段期间在c1的第2天、第3天或第4天以3.3mg的第二分步递增剂量施用；(ii)在第一阶段期间在c1的第8天以160mg的目标剂量施用；以及(iii)在第二阶段期间在每个给药周期的第1天以160mg的目标剂量施用。在一些方面，160mg的目标剂量的施用可以延迟至第一阶段的c1的第9天或c1的第9天之后，而不是第8天。
7、在另一方面，本专利技术的特征在于一种治疗患有r/r mm的受试者的方法，其中受试者患有三重难治性mm并且先前已经接受靶向bcma的adc，该方法包括以包括以下各项的给药方案向受试者施用西沃司他单抗单一疗法：(i)第一阶段，其包括在第一给药周期(c1)中向受试者施用西沃司他单抗；以及(ii)第二阶段，其包括向受试者q3w施用西沃司他单抗，其中第一阶段和第二阶段的每个给药周期为21天给药周期，并且如下所述地向受试者施用西沃司他单抗：(i)在第一阶段期间在c1的第1天以0.3mg的第一分步递增剂量施用，并且在第一阶段期间在c1的第2天、第3天或第4天以3.3mg的第二分步递增剂量施用；(ii)在第一阶段期间在c1的第8天以160mg的目标剂量施用；以及(iii)在第二阶段期间在每个给药周期的第1天以160mg的目标剂量施用。在一些方面，160mg的目标剂量的施用可以延迟至第一阶段的c1的第9天或c1的第9天之后，而不是第8天。
8、在另一方面，本专利技术的特征在于一种本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有复发性或难治性(R/R)多发性骨髓瘤(MM)的受试者的方法，其中所述受试者先前已经接受靶向B细胞成熟因子(BCMA)的治疗剂，所述方法包括以包括以下各项的给药方案向所述受试者施用与Fc受体同源物5(FcRH5)和分化簇3(CD3)结合的双特异性抗体：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有三重难治性MM。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述靶向BCMA的治疗剂选自靶向BCMA的T细胞依赖性双特异性(TDB)抗体、靶向BCMA的抗体-药物缀合物(ADC)和嵌合抗原受体T(CAR-T)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述靶向BCMA的治疗剂为靶向BCMA的TDB抗体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第一阶段期间在所述C1的第8天向所述受试者施用与FcRH5和CD3结合的所述双特异性抗体。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第一阶段期间在所述C1的第9天或在所述C1的第9天之后向所述受试者施用与FcRH5和CD3结合的所述双
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一阶段包括向所述受试者施用与FcRH5和CD3结合的所述双特异性抗体的第一分步递增剂量和第二分步递增剂量。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述C1的第1天向所述受试者施用所述第一分步递增剂量并且在所述C1的第2天向所述受试者施用所述第二分步递增剂量。
9.根据权利要求7所述的方法，其中：
10.根据权利要求7所述的方法，其中：
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述第一分步递增剂量为目标剂量的约0.2％，并且所述第二分步递增剂量为所述目标剂量的约2％。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中所述第一分步递增剂量为约0.3mg，并且所述第二分步递增剂量为约3.3mg。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中在所述C1的第8天向所述受试者施用所述目标剂量。
14.根据权利要求11或12所述的方法，其中在所述C1的第9天或在所述C1的第9天之后向所述受试者施用所述目标剂量。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述第二阶段包括至少两个给药周期、至少三个给药周期、至少四个给药周期、至少五个给药周期、至少六个给药周期、至少七个给药周期、至少八个给药周期、至少九个给药周期、至少十个给药周期、至少十一个给药周期、至少十二个给药周期或至少十三个给药周期。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二阶段包括第一给药周期(C1)、第二给药周期(C2)、第三给药周期(C3)和第四给药周期(C4)、第五给药周期(C5)、第六给药周期(C6)、第七给药周期(C7)、第八给药周期(C8)、第九给药周期(C9)、第十给药周期(C10)、第十一给药周期(C11)、第十二给药周期(C12)和/或第十三给药周期(C13)。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述第二阶段包括在每个给药周期的第1天向所述受试者施用与FcRH5和CD3结合的所述双特异性抗体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二阶段包括C1，并且所述第二阶段的所述C1的第1天是在所述第一阶段中施用所述双特异性抗体的目标剂量之后至少7天。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中在所述第二阶段期间针对每次施用向所述受试者施用与FcRH5和CD3结合的所述双特异性抗体的目标剂量。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述第二阶段包括向所述受试者Q3W施用与FcRH5和CD3结合的所述双特异性抗体，直到所述受试者经历疾病进展、不可接受的毒性或死亡。
21.根据权利要求11、13、18和19中任一项所述的方法，其中所述目标剂量为160mg。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用与FcRH5和CD3结合的所述双特异性抗体作为单一疗法。
23.根据权利要求22所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用与FcRH5和CD3结合的所述双特异性抗体。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中与FcRH5和CD3结合的所述双特异性抗体包含抗FcRH5臂，所述抗FcRH5臂包含第一结合结构域，所述第一结合结构域包含以下六个高变区(HVR)：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中与FcRH5和CD3结合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患有复发性或难治性(r/r)多发性骨髓瘤(mm)的受试者的方法，其中所述受试者先前已经接受靶向b细胞成熟因子(bcma)的治疗剂，所述方法包括以包括以下各项的给药方案向所述受试者施用与fc受体同源物5(fcrh5)和分化簇3(cd3)结合的双特异性抗体：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有三重难治性mm。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述靶向bcma的治疗剂选自靶向bcma的t细胞依赖性双特异性(tdb)抗体、靶向bcma的抗体-药物缀合物(adc)和嵌合抗原受体t(car-t)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述靶向bcma的治疗剂为靶向bcma的tdb抗体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第一阶段期间在所述c1的第8天向所述受试者施用与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第一阶段期间在所述c1的第9天或在所述c1的第9天之后向所述受试者施用与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一阶段包括向所述受试者施用与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体的第一分步递增剂量和第二分步递增剂量。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述c1的第1天向所述受试者施用所述第一分步递增剂量并且在所述c1的第2天向所述受试者施用所述第二分步递增剂量。
9.根据权利要求7所述的方法，其中：
10.根据权利要求7所述的方法，其中：
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述第一分步递增剂量为目标剂量的约0.2％，并且所述第二分步递增剂量为所述目标剂量的约2％。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中所述第一分步递增剂量为约0.3mg，并且所述第二分步递增剂量为约3.3mg。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中在所述c1的第8天向所述受试者施用所述目标剂量。
14.根据权利要求11或12所述的方法，其中在所述c1的第9天或在所述c1的第9天之后向所述受试者施用所述目标剂量。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述第二阶段包括至少两个给药周期、至少三个给药周期、至少四个给药周期、至少五个给药周期、至少六个给药周期、至少七个给药周期、至少八个给药周期、至少九个给药周期、至少十个给药周期、至少十一个给药周期、至少十二个给药周期或至少十三个给药周期。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二阶段包括第一给药周期(c1)、第二给药周期(c2)、第三给药周期(c3)和第四给药周期(c4)、第五给药周期(c5)、第六给药周期(c6)、第七给药周期(c7)、第八给药周期(c8)、第九给药周期(c9)、第十给药周期(c10)、第十一给药周期(c11)、第十二给药周期(c12)和/或第十三给药周期(c13)。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述第二阶段包括在每个给药周期的第1天向所述受试者施用与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二阶段包括c1，并且所述第二阶段的所述c1的第1天是在所述第一阶段中施用所述双特异性抗体的目标剂量之后至少7天。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中在所述第二阶段期间针对每次施用向所述受试者施用与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体的目标剂量。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述第二阶段包括向所述受试者q3w施用与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体，直到所述受试者经历疾病进展、不可接受的毒性或死亡。
21.根据权利要求11、13、18和19中任一项所述的方法，其中所述目标剂量为160mg。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体作为单一疗法。
23.根据权利要求22所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体包含抗fcrh5臂，所述抗fcrh5臂包含第一结合结构域，所述第一结合结构域包含以下六个高变区(hvr)：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体包含抗fcrh5臂，所述抗fcrh5臂包含第一结合结构域，所述第一结合结构域包含：(i)重链可变(vh)结构域，其包含与seq id no:7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(ii)轻链可变(vl)结构域，其包含与seq id no:8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)如(i)中的vh结构域和如(ii)中的vl结构域。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第一结合结构域包含：vh结构域，其包含seqid no:7的氨基酸序列；和vl结构域，其包含seq id no:8的氨基酸序列。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体包含抗cd3臂，所述抗cd3臂包含第二结合结构域，所述第二结合结构域包含以下六个hvr：
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体包含抗cd3臂，所述抗cd3臂包含第二结合结构域，所述第二结合结构域包含：(i)vh结构域，其包含与seq id no:15的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(ii)vl结构域，其包含与seq id no:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)如(i)中的vh结构域和如(ii)中的vl结构域。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第二结合结构域包含：vh结构域，其包含seqid no:15的氨基酸序列；和vl结构域，其包含seq id no:16的氨基酸序列。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体包含：抗fcrh5臂，其包含重链多肽(h1)和轻链多肽(l1)；以及抗cd3臂，其包含重链多肽(h2)和轻链多肽(l2)，并且其中：
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体包含无糖基化位点突变。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述无糖基化位点突变降低所述双特异性抗体的效应子功能。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述无糖基化位点突变为取代突变。
34.根据权利要求33所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体包含在fc区中的取代突变，所述取代突变降低效应子功能。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体为单克隆抗体。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体为人源化抗体。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体为嵌合抗体。
38.根据权利要求1至29和31至37中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体为结合fcrh5和cd3的抗体片段。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗体片段选自由以下项组成的组：fab片段、fab'-sh片段、fv片段、scfv片段和(fab')2片段。
40.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体为全长抗体。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体为igg抗体。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述igg抗体为igg1抗体。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中与fcrh5和cd3结合的所述双特异性抗体包含一个或多个重链恒定结构域，其中所述一个或多个重链恒定结构域选自第一ch1(ch11)结构域、第一ch2(ch21)结构域、第一ch3(ch31)结构域、第二ch1(ch12)结构域、第二ch2(ch22)结构域和第二ch3(ch32)结构域。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述一个或多个重链恒定结构域中的至少一个重链恒定结构域与另一个重链恒定结构域配对。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述ch31结构域和所述ch32结构域各自包含突起或空腔，并且其中所述ch31结构域中的突起或空腔分别可定位在所述ch32结构域中的空腔或突起中。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述ch31结构域和所述ch32结构域在所述突起与所述空腔之间的界面处相接。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述ch21结构域和所述ch22结构域各自包含突起或空腔，并且其中所述ch21结构域中的突起或空腔分别可定位在所述ch22结构域中的空腔或突起中。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述ch21结构域和所述ch22结构域在所述突起与所述空腔之间...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·T·朱蒂拉，D·A·萨米内尼，M·E·苏西洛，E·瓦斯纳，J·N·库珀，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：
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