本发明专利技术提供包含二环芳基片段的化合物，如２Ｈ－２，３－二氮杂萘－１－酮或其衍生物，还提供包含该化合物的组合物，其制备和使用方法。具体而言，本发明专利技术提供通式Ｉ的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或前药，其中Ｑ＃＋［１］，Ｑ＃＋［２］和Ｙ是在此的定义的那些。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,3－二氮杂萘－1－酮和其使用方法
本专利技术涉及2H-2，3-二氮杂萘-1-酮化合物，包含该化合物的组合物，及其制备方法和使用方法。
技术介绍
基因功能调节在真核细胞中有数种机理。其中，有基因转录调节、mRNA调节和蛋白质翻译后的修饰。术语“蛋白质的翻译后修饰”包括多种过程，借以使蛋白质结构被修饰，导致细胞、亚细胞定位、稳定性、转运、相互作用特异性、酶活性和许多其他特性的变化。经广泛研究的翻译后修饰过程包括乙酰化、糖基化和磷酸化。较少描述的过程，涉及ADP-核糖聚合物对蛋白质靶的共价加成。该聚合物称作聚(ADP-核糖)，而引起这种活性的酶有各种名称，如称作聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)或ADP-核糖基转移酶(ADPRT)，在此称作“PARP”。PARP是一种位于各器官细胞核中的酶，包括肌肉、心脏和脑细胞中。PARP在修复DNA链断裂中发挥生理作用。一旦被受损的DNA碎片激活，PARP催化多达100个ADP-核糖单位附着到多种核蛋白上，包括组蛋白和PARP本身。而PARP功能的确切范围并未完全确定，据认为这种酶发挥了增强DNA修复的作用。一组结构相关的基因产物中至少3个成员已显示能催化聚-ADP-核糖基化。目前，这一基因家族中研究最多的成员是PARP1。PARP1基因产物在细胞核中被高水平表达，并依赖于DNA损伤的活化。不受任何理论的束缚，据信，PARP1通过氨基端DNA结合域联结到DNA的单或双链断裂处。该联结激活了羧基端的催化域，导致在靶分子上形成ADP-核糖聚合物。通过定位于中央的自修饰域，PARP1本身是聚ADP-核糖基化的靶。PARP1核糖基化引起PARP1分子从DNA解离。结合、核糖基化和解离的整个过程进行得很快。已经提出，PARP1暂时结合到DNA损伤位置导致DNA修复机理的募集，或可能为修复机理如募集而起足够长的抑制重组的作用。PARP反应的ADP-核糖的来源是烟酰胺腺苷二核苷酸(NAD)。NAD在细胞中从细胞储存的ATP合成，因此，高水平的PARP活性的活化可迅速导致细胞能量储存枯竭。已经证实，PARP活性的诱导可导致细胞死亡，这与细胞NAD和ATP库枯竭有关。在许多氧化应激的场合或炎症期间会诱导PARP活性。例如，在缺血组织再灌注期间，产生活性氧化氮，它导致产生其他的活性氧，包括过氧化氢、过硝酸盐和羟基自由基。后面的这些物质可直接损伤DNA，产生的损伤诱导PARP活性的活化。通常，发生的PARP活性的活化，足以使细胞能量储存消耗，细胞死亡。据信，当内皮细胞和致炎细胞合成氧化氮时，在炎症期间有类似的机理，氧化氮导致周围细胞的中氧化性DNA损伤以及随后的PARP活性活化。据信，PARP活化导致的细胞死亡是局部缺血—再灌注损伤或炎症引起的组织损伤程度的主要关键因素。两类证据认为，PARP活性在这些过程中是关键的因素。第一，已经成功利用PARP活性的化学抑制剂，在局部缺血—再灌注损伤或炎症的动物模型中减少组织损伤。第二，如小鼠中PARP1的两个等位基因被破坏(剔除PARP1的小鼠或PARP1突变型小鼠)，对于局部缺血—再灌注损伤的多种形式和炎症的有害作用具有耐受力。抑制PARP活性对治疗人类癌症还显示潜在的用途。PARP小分子抑制剂使得受处理的肿瘤细胞系对由电离辐射和某些损伤DNA的化疗药物敏感而被杀死。而PARP抑制剂本身一般不具有明显的抗肿瘤效果，当与化学疗法结合时，它们可诱导肿瘤在化疗药本身并无效的浓度时消退。而且，PARP1突变型小鼠和PARP1突变细胞系对辐照以及类似的化疗药物敏感。目前已知的抑制PARP的化合物并未在临床应用于种种疾病。因此，需要临床上有用的PARP抑制剂。专利技术概述本专利技术提供二环芳基化合物，如2H-2，3-二氮杂萘-1-酮及其衍生物，包含该化合物的组合物，及其制备和使用方法。具体而言，本专利技术提供通式I的二环化合物 其中，Q1和Q2各自独立地选自N或CRa，Ra是氢、卤素、硝基或烷基；R是氢、烷基或氮保护基；Y选自下列(A)-NR1R2，其中R1是氢或烷基；R2选自(a)-C(＝O)-Ar1，其中Ar1是芳基；(b)杂烷基；(c)环烷基；(d)任选取代的芳烷基；(e)任选取代的环烷基烷基；(f)烷基；(g)取代的环烯基烷基；(h)取代的杂芳烷基；(i)杂芳烯基；(j)取代的芳烯基；(k)烯基；(l)炔基；(m)-NR60-g-R61，其中R60是氢或烷基，g为0或1，R61是氢、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；(B)-R3-C(＝X1)-Y1，其中R3是亚烷基；X1是O或S；Y1是-NR4R5，其中R4是氢、烷基、芳烷基或杂烷基，R5选自下列(a)任选取代的芳烷基；(b)任选取代的杂烷基；(c)-NH-a-(R6)b-R7，其中a和b各自独立地是0或1，X2是O或S，R6是亚烷基或杂亚烷基，R7是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、烷基、任选取代的芳基氨基、烷氧基或杂环基烷基氨基；(d)烷基；(e)任选取代的杂环基；(f)杂芳基；(g)任选取代的杂环烷基；(h)任选取代的杂芳烷基；(i)环烷基烷基；(j)任选取代的杂环烷基烷基；(k)任选取代的环烷基；(l)杂烷基；(m)任选取代的杂环烷基；(n)取代的芳基取代的杂烷基；(o)-NH-SO2-Ar2，其中Ar2是取代的芳基；(p)-R8-NHR9-C(＝O)-R10，其中R8是亚烷基，R9是氢或烷基，R10是取代的杂芳烷基；(C)-(亚烷基)x-NR11-R12-NR13-c-d-e-f-，其中，X为0或1；R11选自氢、烷基和任选取代的杂芳烷基；或R11与其上连接的氮原子以及至少R12的一部分一起形成任选取代的杂环基；R12选自下列基团(a)亚烷基，(b)环亚烷基，(c)杂亚烷基，(d)亚芳烷基，(e)亚芳基；c为0、1或2；d、e和f各自独立地是0或1；X3和X4各自独立地选自O和S；R13选自氢、烷基、式-(亚烷基)-y-Ar4，其中y是0或1，R40是氢或烷基，Ar4是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或R11和R13与连接在其上的氮原子以及R12一起形成任选取代的杂环基；或R13与连接在其上的氮原子以及R12的至少一部分一起形成任选取代的杂环基，或R13和R16与连接在其上的原子一起形成任选取代的杂环；R14是氢或烷基；R15选自(a)任选取代的亚烷基；(b)任选取代的杂亚烷基；(c)任选取代的亚烯基；R16选自(a)氢；(b)任选取代的杂芳基；(c)任选取代的芳基；(d)任选取代的杂烷基；(e)烷氧基；(f)任选取代的环烷基；(g)任选取代的烷基；(h)任选取代的芳氧基；(i)取代的芳烷氧基；(j)杂环烷基(k)芳基磺酰基烷基；(l)-NR50R51，其中，R50是氢或烷基，R51是任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂烷基；(m)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基；(n)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基；(o)烷基氨基甲酸酯；(p)-SO2R19，其中，R19是任选取代的芳基、取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、烷基、芳烯基、取代的杂环烷基烷基或取代本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药； 其中 Ｑ↑［１］和Ｑ↑［２］各自独立是Ｎ或ＣＲ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ａ］是氢、卤素、硝基或烷基； Ｒ是氢、烷基、或氮保护基； Ｙ选自： （Ａ）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］ 其中 Ｒ↑［１］是氢或烷基； Ｒ↑［２］选自： （ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ａｒ↑［１］，其中Ａｒ↑［１］是芳基； （ｂ）杂烷基； （ｃ）环烷基； （ｄ）任选取代的芳烷基； （ｅ）任选取代的环烷基烷基； （ｆ）烷基； （ｇ）取代的环烯基烷基； （ｈ）取代的杂芳烷基； （ｉ）杂芳烯基； （ｊ）取代的芳烯基； （ｋ）烯基； （ｌ）炔基； （ｍ）－ＮＲ↑［６０］－［Ｃ（＝Ｘ↑［５］）］↓［ｇ］－Ｒ↑［６１］，其中Ｒ↑［６０］是氢或烷基，ｇ是０或１，Ｒ↑［６１］是氢，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基； （Ｂ）－Ｒ↑［３］－Ｃ（＝Ｘ↑［１］）－Ｙ↑［１］， 其中 Ｒ↑［３］是亚烷基， Ｘ↑［１］是Ｏ或Ｓ， Ｙ↑［１］是－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［４］是氢，烷基，芳烷基、或杂烷基，Ｒ↑［５］选自： （ａ）任选取代的芳烷基， （ｂ）任选取代的杂烷基， （ｃ）－ＮＨ－［Ｃ（＝Ｘ↑［２］）］↓［ａ］－（Ｒ↑［６］）↓［ｂ］－Ｒ↑［７］，其中ａ和ｂ独立地是０或１，Ｘ↑［２］是Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［６］是亚烷基或杂亚烷基，Ｒ↑［７］是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、烷基、任选取代的芳氨基、烷氧基或杂环基烷基氨基， （ｄ）烷基， （ｅ）任选取代的杂环基， （ｆ）杂芳基， （ｇ）任选取代的杂环基烷基， （ｈ）任选取代的杂芳烷基， （ｉ）环烷基烷基， （ｊ）任选取代的杂环烷基烷基， （ｋ）任选取代的环烷基， （ｌ）杂烷基， （ｍ）任选取代的杂环烷基， （ｎ）取代的芳基取代的杂烷基， （ｏ）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ａｒ↑［２］，其中Ａｒ↑［２］是取代的芳基， （ｐ）－Ｒ↑［８］－ＮＨＲ↑［９］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［８］是亚烷基、Ｒ↑［９］是氢或烷基，Ｒ↑［１０］是取代的杂芳烷基， （Ｃ）－（亚烷基）↓［ｘ］－ＮＲ↑［１１］－Ｒ↑...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G比顿，WJ莫里，JK鲁特，RS达尔，DL麦塞里戈特，P戈德曼，AJ德马吉奥，E克里斯腾森，D海伦迪恩，KW弗洛，D黄，JA伯蒂诺，LH波顿，DJ非尔法克斯，Q蒋，HA莱斯克，RH宋，PE齐克金，
申请(专利权)人：ICOS股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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