18F-标记的叶酸酯制造技术

本发明专利技术涉及新的↑［１８］Ｆ－叶酸酯放射性药物，其中氟－１８共价连接至氨基苯甲酰基部分，后者将稠合的嘧啶杂环连接至叶酸酯结构内的氨基酸部分，以及它们的前体和它们的非放射性参照物，它们的制备方法，以及它们在诊断表达叶酸酯－受体的细胞或细胞群和监测癌症和炎症疾病和自身免疫性疾病及其治疗中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的"F-叶酸酯(folate )放射性药物，其中氟-18共价 连接至氨基苯曱酰基部分，后者将稠合的嘧啶杂环连接至叶酸酯结构内 的氨基酸部分，以及它们的前体，它们的制备方法，以及它们在诊断表 达叶酸酯-受体的细胞或细胞群和监测癌症和炎症疾病和自身免疫性疾 病及其治疗中的应用。
技术介绍
用于递送效应物部分(例如诊断剂或治疗剂)的细胞特异性耙向作 用是一个被广泛研究的领域，并且已导致非侵入性诊断和/或治疗医学应 用的发展。特别是，在采用发射电磁辐射(如Y-射线)的放射活性物质 或发射辐射的粒子的核医学操作和治疗领域，需要这些放射活性物质在 靶向的细胞或组织中的选择性定位，以实现用于特定组织的显像的高信 号强度、评价疾病和/或监测治疗性治疗的作用，或者高辐射剂量，以给 特定患病位置递送充足剂量的电离辐射，而在其它组织例如健康组织中 无辐射损伤的风险。因此具有重要利益的是，确定和评价细胞特异性结 构，特别是在癌症(即肺瘤)或者炎症疾病和自身免疫性疾病中存在的结 构，例如受体、抗原、半抗原等，它们可能通过各自的生物学载体而被 特异性地靶向。叶酸酯受体(FR)已被鉴定为是这些结构中的一种。FR是一种高度亲 和性(K。 < l(T9 M)的膜相关蛋白。在正常组织和器官中，FR-表达高度局 限于仅少数器官(例如肾、肺、脉络丛和胎盘)，在这些地方它大量地存 在于上皮细胞的腔表面，并且因此在循环中无叶酸酯供应。FR-oc通常在 多种特定细胞类型中过表达，例如上皮胂瘤(例如卵巢、颈脊、子宫内膜、15乳房、结肠直肠、肾、肺、鼻咽)，而FR-P通常在白血病细胞中过表达 (约70 %的急性髓细胞性白血病(AML)为FR- P阳性)。因此两者均可用作 有价值的肿瘤标记物，用于选择性胂瘤靶向作用(Elnakat和Ratnam， Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1067-84)。此外，近来发现，被诊断患有能上有活性的FR- P (Nakashima-Matsushita等人，Arthritis & Rheumatism, 1999， 42 (8): 1609-16)。因此，活化的巨噬细胞可以用叶 酸酯缀合物选择性地靶向进入有关节炎的关节中，这开创了类风湿性关 节炎的诊断和治疗的可能性(Paulos等人，Adv. DrugDeliv. Rev. 2004; 56:1205-17)。叶酸酯在本文中用作参与一定范围的生物合成途径的化学上类似的 化合物家族的总称。叶酸酯由3个单元组成，它们包括(i)稠合的嘧啶杂 环单元，它通过在C-6位的亚曱基连接至(ii)对氨基苯甲酸单元，后者 连接至(iii)一个或多个氨基酸单元。例如，在叶酸衍生物的情况下，蝶 啶杂环单元通过在C-6位的亚曱基连接至对氨基苯甲酸单元，后者连接 至可变数目的谷氨酸单元。这3个单元中的每一个可以经历变异，以产 生不同的叶酸酯结构的库。这样的变异可以包括叶酸酯，它们的差别在 于蝶咬环的氧化状态、在N5和/或N10位的一个碳取代基的类型、缀合 的氨基酸残基的类型和数目和不同单元的取代模式。作为合成类似物和 叶酸酯组的成员的叶酸本身是最多的氧化形式，而二氢叶酸酯和四氢叶 酸酯是叶酸酯的逐渐更加还原的形式(正如它们的名称所表示的)。叶酸酯参与生物分子(例如蛋氨酸，嘌呤和嘧啶)生物合成的关键 合成途径中的l-C单元的转移。另外，它们在丝氨酸和甘氨酸的互变和 组氨酸分解代谢中起重要作用。因而，在过去的15年中，已经对叶酸酯 和它的衍生物作为靶向剂进行了集中研究，所述靶向剂用于将治疗剂和/ 或诊断剂递送到具有叶酸酯受体的细胞群，以便使治疗剂和/或诊断剂在 此类细胞中相对于正常细胞而言达到选择性的浓度。已经将不同的探针缀合至叶酸上，并进行临床(前)评价，包括叶酸酯放射性药物(Leamon和Low, Drug Discov. Today 2001; 6:44-51 和Ja瞧z等人，J, Label Compd Radiopharm 2006; 49:125-137)，化 疗剂的叶酸酯缀合物(Leamon和Reddy， Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1127-41; Leamon等人，Bioconjugate Chem. 2005; 16:803-11)，蛋 白和蛋白毒素的叶酸酯缀合物(Ward等人，.J. Drug Target. 2000; 8:119-23; Leamon等人，J. Biol. Chem. 1993; 268:24847-54; Leamon 和Low， J. Drug Target. 1994; 2:101-12)，反义寡核苷酸的叶酸酯缀 合物(Li等人，Pharm. Res. 1998; 15:1540-45; Zhao和Lee， Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1193-204)，脂质体的叶酸酯缀合物(Lee和Low， Biochim. Biophys. Acta-Biomembr. 1995; 1233:134-44; Gabizon等 人，Adv. Drug Del iv. Rev. 2004; 56:1177-92)，半抗原分子的叶酸酯 缀合物(Paulos等人，Adv. DrugDeliv. Rev. 2004; 56:1205-17)， MRI 造影剂的叶酸酯缀合物(Konda等人，Magn. Reson. Mat. Phys. Biol. Med. 2001; 12:104-13)等。通常，所有这些探针通过它的谷氨酸根部分缀合 至叶酸上，这适用于已知的羧酸偶联方法。叶酸酯放射性药物可以特別有用地用于改善癌症治疗效果的诊断和 评价。这可以包括治疗应答的评价和/或预测，并且因此改善放射量测定。 适用于放射成像的典型显像技术是本领域已知的，包括正电子发射断层 摄影法(pet) 、 二维或单光子发射计算机断层摄影(spect)成像、y照相 法、闪烁法等。PET和SPECT均将方文射性示踪剂用于成^象、绘图和测定所选靶位置 的活性。然而，PET使用正电子发射核素，后者由于正电子发射剂的短 半衰期而需要附近的回旋加速器，SPECT使用可由发生器系统获得的单 光子发射核素，这可以使它的使用独立于附近的设备，例如回旋加速器 或反应器，因而更方便。然而，SPECT提供了与PET相比更低的灵敏度， 此外还缺乏少数近似定量方法。与之相比，PET显示出更高的灵敏度(超过SPECT的100-倍)，并提 供了非常精细的定量方法。此外，PET是最复杂的功能成像技术之一，以评价配体或代谢底物在脑和其它器官中的局部摄取和亲和力，并因此 提供了基于代谢活性的成像的测定方法。这是通过例如施用正电子发射 核素给受试者而实现的，随着其经历放射性衰变，通过成对吻合连接的检测器的环，在PET扫描机中检测到由正电子湮没而产生的Y射线。在选择适用于PET的同位素时，需要考虑的因素包括，正电子发射 同位素的足够的半衰期，以容许在施用于患者之前制备任选在药学可接 受的载体中的诊断组合物，以及足够的剩余半衰期，以产生足以容许PET 扫描的体外测量的活性。此外，适合的同位素本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含具有氨基苯甲酰基部分的叶酸酯的化合物，其中所述氨基苯甲酰基部分被氟－１８和／或至少一个吸电子基团取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM艾梅塔美，R莫泽，TL罗斯，V格罗恩，
申请(专利权)人：默克阿泼洛发股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[]