本发明专利技术涉及新的式Ⅰ的叶酸－轭合物，其中Ｆ是叶酸或其衍生物，Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］相互独立地是Ｃ或Ｎ，Ｓ↓［１］至Ｓ↓［４］相互独立地是单键或间隔基，Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ａ′］和Ｒ↓［ｂ］是供电子基团和／或另一基团Ｆ，Ｒ↓［ｃ］是任选的另一基团Ｆ，ｎ是１或２。本发明专利技术进一步预期相应的金属－螯合物络合物及其药物组合物，以及它们在诊断成像和放射治疗中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的叶酸(folate)轭合物和相应的金属-螯合物络合物及其药物组合物，它们的制备方法以及它们在诊断和治疗医学应用例如诊断成像和放射治疗中的用途。
技术介绍
用于诊断或治疗剂递送的细胞特异性靶向作用是一个广泛研究的领域，并且已导致非侵入性诊断和/或治疗医学应用的发展。特别是，在核医学操作和治疗的领域，其应用放射活性物质发射电磁辐射如γ-射线或光子，这些放射活性物质在靶向的细胞或组织中的选择性定位是需要的，以实现用于特异性组织的显像的高信号强度、评价疾病和/或监测治疗性疗法的作用，或者高辐射剂量以用于给特定患病位置递送充足剂量的电离辐射，而在其它组织例如健康组织中无辐射损伤的风险。 叶酸受体(FR)是一种高度亲和性的膜相关蛋白，其在健康细胞中表现为表达受限，但通常在多种特定细胞类型中过表达，例如上皮肿瘤细胞(例如卵巢、子宫内膜、乳房、结肠直肠、肾、肺、鼻咽)以及活化的(但不是休眠的)巨噬细胞，其与炎症和自身免疫疾病有关。这导致将叶酸及其衍生物用作靶向剂以用于给这些特定的细胞群递送药物和/或诊断剂，以实现药物和/或诊断剂在这些特异性细胞中与正常细胞相比达到选择性地浓集。此类叶酸-轭合物包括叶酸放射性药物(Leamon and Low，Drug Discov.Today 2001；644-51)、化学治疗剂的叶酸-轭合物(Leamon and Reddy，Adv.Drug Deliv.Rev.2004；561127-41；Leamon等人，Bioconjugate Chem.2005；16803-11)、蛋白和蛋白毒素(Ward等人，.J.Drug Target.2000；8119-23；Leamon等人，J.Biol.Chem.1993；26824847-54；Leamon and Low，J.Drug Target.1994；2101-12)、反义寡核苷酸(Li等人，Pharm.Res.1998；151540-45；Zhao and Lee，Adv.Drug Deliv.Rev.2004；561193-204)、脂质体(Lee and Low，Biochim.Biophys.Acta-Biomembr.1995；1233134-44)；Gabizon等人，Adv.DrugDeliv.Rev.2004；561177-92)、半抗原分子(Paulos等人，Adv.Drug Deliv.Rev.2004；561205-17)；MRI造影剂(Konda等人，Magn.Reson.Mat.Phys.Biol.Med.2001；12104-13)等。 已知的叶酸放射性药物包括例如与125I-标记的组胺的轭合物(US 4,136,159)、与小的金属-螯合剂的轭合物例如去铁胺(US 5,688,488)、非环状或环状聚氨基羧酸酯(例如DTPA、DTPA-BMA、DOTA和DO 3A；US 6,221,334)、二氨基硫醇(US 5,919,934)、6-肼基烟酰氨基-酰肼基(Shuang Liu，Topics in Current Chemistry，vol252(2005)，Springer Berlin/Heidelberg)、和亚乙基双半胱氨酸(US 7,067,111)，以及小肽(US 7,128,893)。 然而，仍然需要备选的、高选择性的放射性核素轭合物，其可以容易地合成并且其对非靶组织比例，呈现出最佳的靶(即肿瘤细胞、活化的巨噬细胞等)，而且经肾消除，以在高度选择性和非-侵入性操作中用作肿瘤成像剂，使得容易检测和治疗肿瘤细胞、活化的巨噬细胞(以及尚未鉴别的其它表现出高度FR表达的靶细胞)。 申请人:现已发现新的叶酸-轭合物，其通过显示若干优点例如在低配体浓度下的改善的标记效率、稳定的络合物形成、更好的生物分布、靶组织摄取增加以及从非靶组织和器官的更好的清除，从而能够克服已知轭合物的缺点，并且符合目前的需求。这些新的叶酸-轭合物包括螯合部分和药理学转运/结合部分。该新的叶酸-轭合物可以与多种适用于诊断成像和放射治疗应用的放射性核素形成稳定的螯合物。更特别地，该新的轭合物是以五元杂环为基础而设计的，使得该药理学实体对其受体的亲和力不是通过结合到至少一种放射性核素而实现的。
技术实现思路
本专利技术第一方面涉及新的叶酸-轭合物，下文亦称为本专利技术化合物，以及它们与至少一种放射性核素的络合物，其可以克服与上文讨论的相关领域有关的一种或多种缺点。 在一个具体的实施方案中，本专利技术涉及式I化合物 其中 F是叶酸(folate)或其衍生物， Z1、Z2、Z3相互独立地是C或N， S1、S2、S3相互独立地是单键或间隔基，例如直链或支链C1-C12烷基，其是未取代的或被以下至少一个取代-CN、-Hal、-OH、-NH2、-SH、-SO3H或-NO2，并且其中一个或多个非相邻的CH2基团可独立地被以下代替-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR′-、-N＝、-NR′-CO-、-CO-NR′-、-NR′-CO-O-、-O-CO-NR′-、-NR′-CO-NR′-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-SO3R′-、-PR′-或者5-或6-元芳族碳环或杂环，该环是未取代的或被以下取代-CN、-Hal、-NO2、-COR′或-COOR′，其中R′表示H或者直链或支链C1-C6烷基， Ra、Ra′、Rb相互独立地是H、-OR′、-COOR′、-NHR′、-CONHR′、-SR′、膦或杂环基团，其中R′表示H或C1-C6烷基，或者如上文定义的F，并且其中基团Ra、Ra′和Rb中的至少两个相邻基团是供电子基团-OH、-COOH、-NHR′、-CONH2、-SH、膦或杂环基团。 Rc是H、CO2R′、COR′、-SO3R′、-NHR′，其中R′表示H或C1-C6烷基，或者直链或支链C1-C12烷基，其是未取代的或被以下至少一个取代CN、Hal、或NO2，或者如上文定义的F， m是0、1、2、3或4，且 n是1或2 在一个实施方案中，本专利技术涉及式I化合物，其中F是由蝶酰基-衍生物表示，其如式II和II′化合物所示 其中 X1、X2、X3、X4和X5相互独立地是C或N， Z1、Z2、Z3相互独立地是C或N， R1和R2相互独立地是H、Hal、-OR′、-NHR′、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基，其中R′是H或C1-C6烷基， R3和R4相互独立地是H、甲酰基、亚氨基甲基、亚硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、卤素取代的C1-C12烷酰基， R5是H、CN、Hal、NO2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、(C1-C12烷氧基)羰基和(C1-C12烷基氨基)羰基， S1、S2、S3相互独立地是单键或间隔基，例如直链或支链C1-C12烷基，其是未取代的或被以下至少一个取代-CN、-Hal、-OH、-NH2本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｆ是叶酸或其衍生物， Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］、Ｚ↓［３］相互独立地是Ｃ或Ｎ， Ｓ↓［１］、Ｓ↓［２］、Ｓ↓［３］相互独立地是单键或间隔基，例如直链或支链Ｃ１－Ｃ１２烷基，其是未取代的或被以下至少一个取 代：－ＣＮ、－Ｈａｌ、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＳＨ、－ＳＯ↓［３］Ｈ或－ＮＯ↓［２］，并且其中一个或多个非相邻的ＣＨ↓［２］基团可独立地被以下代替：－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＮＲ′－、－Ｎ＝、－ＮＲ′－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ′－、－ＮＲ′－ＣＯ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＯ－ＮＲ′－、－ＮＲ′－ＣＯ－ＮＲ′－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｓ－、－ＳＯ↓［３］Ｒ′－、－ＰＲ′－或者５－或６－元芳族碳环或杂环，该环是未取代的或被以下取代：－ＣＮ、－Ｈａｌ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＲ′或－ＣＯＯＲ′，其中Ｒ′表示Ｈ或Ｃ１－Ｃ６烷基， Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ａ′］、Ｒ↓［ｂ］相互独立地是Ｈ、－ＯＲ′、－ＣＯＯＲ′、－ＮＨＲ′、－ＣＯＮＨＲ′、－ＳＲ′、膦或杂环基团，其中Ｒ′表示Ｈ或Ｃ１－Ｃ６烷基，或者如上文定义 的Ｆ，并且其中基团Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ａ′］和Ｒ↓［ｂ］中的至少两个相邻基团是供电子基团－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨＲ′、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＳＨ、膦或杂环基团， Ｒ↓［ｃ］是Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ′、ＣＯＲ′、－ＳＯ↓［３］Ｒ′、－ＮＨＲ′， 其中Ｒ′表示Ｈ、Ｃ１－Ｃ６烷基，或者直链或支链Ｃ１－Ｃ１２烷基，其是未取代的或被以下至少一个取代：ＣＮ、Ｈａｌ、或ＮＯ↓［２］，或者如上述定义的Ｆ， ｍ是０、１、２、３或４，且 ｎ是１或２。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R莫泽，R施布利，CM穆勒，V格罗恩，U米歇尔，C斯帕尔，TL曼德，
申请(专利权)人：默克阿泼洛发股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[]
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