【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、蛋白水解靶向嵌合体(protac)已经成为一种用于调节感兴趣的蛋白(poi)的具有吸引力的技术。protac为具有以下三种化学元素的异双功能小分子：与靶蛋白结合的配体、与e3泛素连接酶结合的配体以及用于缀合这两种配体的接头。参见例如sun等人,sigtransduct target ther 4,64(2019)。与传统抑制剂的竞争性和占有率驱动的过程不同，protac的作用方式具有催化作用，并且具有降解靶致病蛋白并调控相关信号传导通路的潜力。已经在用于治疗癌症和其他疾病的临床试验中开发出若干种靶向约50种蛋白质(其中许多是临床验证药物靶点)的protac。
2、然而，当前protac的问题是它们仅限于接合易于发生高度突变的e3泛素连接酶。最近的研究已经表明，对protac的获得性耐药与e3连接酶的核心组分中的突变有关。(zhang等人,mol cancer ther.2019年7月；18(7):1302-1311.doi:10.1158/1535-7163.mct-18-1129.电子版2019年5月7日)...
【技术保护点】
1.一种化合物，其包含E2结合部分、靶蛋白结合部分和将所述E2结合部分与所述靶蛋白结合部分共价连接的接头(L)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述E2结合部分选自结合E2酶的E2结合部分，所述E2酶选自以下各项：UBE2A、UBE2B、UBE2C、UBE2D1、UBE2D2、UBE2D3、UBE2D4、UBE2E1、UBE2E2、UBE2E3、UBE2G1、UBE2G2、UBE2H、UBE2J1、UBE2J2、UBE2K、UBE2L3、UBE2N、UBE2NL、UBE2O、UBE2Q1、UBE2Q2、UBE2QL、UBE2R1、UBE2R2、UBE...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，其包含e2结合部分、靶蛋白结合部分和将所述e2结合部分与所述靶蛋白结合部分共价连接的接头(l)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述e2结合部分选自结合e2酶的e2结合部分，所述e2酶选自以下各项：ube2a、ube2b、ube2c、ube2d1、ube2d2、ube2d3、ube2d4、ube2e1、ube2e2、ube2e3、ube2g1、ube2g2、ube2h、ube2j1、ube2j2、ube2k、ube2l3、ube2n、ube2nl、ube2o、ube2q1、ube2q2、ube2ql、ube2r1、ube2r2、ube2s、ube2t、ube2u、ube2v1、ube2v2、ube2w和birc6。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述e2结合部分为结合ube2k的e2结合部分。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述e2结合部分为式i化合物：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述e2结合部分为式ii化合物：
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中w为s。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中r3为氢。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中z1和z2各自为ch。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中y为ch2。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物，其中p为0。
11.根据权利要求4至10中任一项所述的化合物，其中r1为(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基或–nrcrd；并且rc和rd与它们所结合的氮原子一起形成任选地经1个至3个卤代取代的5元至6元杂环基。
12.根据权利要求4至11中任一项所述的化合物，其中r1为(c1-c3)烷基、卤代(c1-c3)烷基、卤代(c1-c6)烷氧基、(c1-c3)烷氧基或–nrcrd；并且rc和rd与它们所结合的氮原子一起形成任选地经1个至3个卤代取代的5元至6元含氮杂环基。
13.根据权利要求4至12中任一项所述的化合物，其中r1为ocf3、ochf2、och3、ch3、吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地经1个至3个卤代取代。
14.根据权利要求4至13中任一项所述的化合物，其中x为n。
15.根据权利要求4至14中任一项所述的化合物，其中x1为ch或n。
16.根据权利要求4至15中任一项所述的化合物，其中x2为ch、n、s或o。
17.根据权利要求4至16中任一项所述的化合物，其中x为n，x1为n，并且x2为ch；x为n，x1为n，并且x2为n；x为n，x1为ch，并且x2为s；或者x为n，x1为ch，并且x2为o。
18.根据权利要求4至17中任一项所述的化合物，其中d为n或-cr8。
19.根据权利要求4至18中任一项所述的化合物，其中d2为n或-cr8。
20.根据权利要求4...
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