组胺治疗肝疾病的用途制造技术

本文涉及治疗和／或预防哺乳动物由反应性氧属所致肝组织与细胞损伤的方法。更具体地，本文涉及通过组胺和组胺激动剂的给药预防和／或减少肝组织与细胞损伤。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
组胺治疗肝疾病的用途的制作方法
技术介绍
专利
下面的公开涉及治疗和/或预防哺乳动物由反应性氧属所致肝组织与细胞损伤的方法。更具体地，本文涉及通过组胺和组胺相关性化合物的给药预防和/或减少和/或逆转肝组织与细胞损伤。相关技术的说明氧化性应激反应、也就是由反应性氧属(ROS)所施加的毒性，被视为肝疾病中的全身现象，其程度似乎与疾病的严重性和阶段有相互关系。与由氧化性应激反应所致细胞损伤有关的作用机理已经牵涉在大量疾病中，包括肝炎，涉及对肝细胞的直接损伤。有人已经检查了氧化性应激反应在门静脉高血压肌力过度性循环形成中的角色。不过，Bomzon和Ljubuncic已经指出，得出氧化性应激反应本身在肝疾病中影响至少血管平滑肌细胞功能的结论为时尚早。Pharmacol Ther.，89(3)295-308(2001)。氧化性应激反应可能在肝疾病中扮演角色的理论可能并不令人惊讶，因为有人已经提出氧化性应激反应有助于在恶性肿瘤部位和慢性病毒感染中的免疫抑制状态(参见美国专利No.5,728,378、6,000,516和6,155,266)。居留在肿瘤内部或附近的淋巴细胞显示氧化性损伤的迹象，包括更高程度的编程性细胞死亡和缺陷性跨膜信号转导。肿瘤生长部位的氧化性应激反应大概是由邻近的吞噬细胞(单核细胞/巨噬细胞(MO)或嗜中性粒细胞(GR))产生的ROS所传送的。组胺是吞噬细胞中ROS产生的抑制剂，目前用作淋巴细胞激活性细胞因子(IL-2和IFN-α)的辅助用药，目的是增强细胞因子效率。Rubin等讨论了组胺和其他充当“引物”的化合物治疗癌症、包括肝癌的用途(参见美国专利No.6,303,660)。引物化合物被认为通过增加实体肿瘤内正常结缔组织细胞中环腺苷一磷酸(cAMP)的细胞内水平而发挥作用。引物对含有肿瘤的区域的局部给药被认为导致胞间压力的下降。这种胞间压力的减少也被认为有利于抗癌剂的摄取。鉴于肝疾病的破坏性后果和当今只有部分成功的治疗方法可用，一直需要治疗肝疾病和减少肝细胞损伤的改进方法。专利技术概述本文涉及治疗和/或预防哺乳动物由反应性氧属所致肝组织与细胞损伤的方法。更具体地，本文涉及通过组胺和组胺激动剂的给药预防和/或减少肝组织与细胞损伤。在一种实施方式中，提供了抑制和减少反应性氧属(ROS)-介导的、患者肝细胞与组织的氧化性损伤。该方法在一方面包含将有效抑制酶产生性ROS的产生或释放的化合物对患有由ROS-介导的氧化性损伤所导致或恶化的肝疾病的患者给药的步骤。尽管组合物和方法适用于任意肝疾病，不过这些方法特别适应于治疗选自下组的肝疾病门静脉高血压、阿拉惹综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、自体免疫性肝炎、胆闭锁、慢性肝炎、肝脏癌症、转移至肝脏的癌症、肝硬化、肝内胆汁郁积、肝静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝豆状核变性、肝肿大、肝肺综合征、肝肾综合征、肝囊肿、肝脓肿、脂肪肝、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、门静脉高血压、酒精性肝疾病(ALD)、寄生虫性肝疾病、紫癜性肝炎、红细胞肝卟啉症、肝卟啉症、肝结核、原发性胆硬化、原发性硬化性胆管炎、雷亥综合征、结节病、酪氨酸血症、I型糖原贮存性疾病、威尔逊氏病、新生儿肝炎、非酒精性脂肝炎、血色素沉着和泽尔韦格综合征。本专利技术的另一种实施方式涉及治疗患有疾病状态的患者的方法，其中可能存在吞噬细胞产生的、反应性氧属(ROS)-介导的氧化性损伤。方法方面包含鉴别其中ROS导致ROS-介导的氧化性损伤的肝疾病患者，和给以有效抑制ROS产生或释放的化合物。本专利技术在另一方面提供组合物，包括有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物和肝毒性药物。肝毒性药物可以是硫唑嘌呤、甲基多巴、硝呋妥因、氯贝特、曲格列酮、布洛芬、别嘌呤醇、消炎痛、来氟米特、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、异烟肼、四环素、红霉素、硝呋妥因、阿莫西林、利福平、酮康唑、氟氯噁西林、曲伐沙星、磺胺类、雌二醇、铁、谷胱甘肽、氟烷、异氟烷、卡托普利、地尔硫、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、曲唑酮、氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、甲氨蝶呤、环磷酰胺、皮质类固醇、同化性类固醇、糖皮质激素类、吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、戊双脒、齐多夫定、二脱氧肌苷、青霉素类或头孢菌素类。本专利技术在另一方面利用有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物配制草药制备物，以最小化这些草药制备物的肝毒性后果。适合的草药的实例包括小槲树(Larrea tridentata)、石蚕(Teucrium chamaedrys)、金不换、麻黄、缬草根(Valeriana officinalis)、黄芩(Scutellariagalericulata)、槲寄生(Viscum species)、Jamaican bush tea、番泻叶(Cassia angustfolia)、雏菊(Symphytum officinale)和醉椒根提取物。有利地，有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物是组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。可选地，组合物进一步包括有效量的ROS清除剂。ROS清除剂可以是过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶或抗坏血酸盐过氧化物酶。本专利技术在另一方面提供减少药物肝毒性的方法，该方法对服用肝毒性药物的个体给以有效剂量的有效抑制ROS产生或释放的化合物。有效抑制ROS产生或释放的化合物可以包括组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。可选地，该方法进一步包括给以有效量ROS清除剂的步骤。有利地，给以所述ROS清除剂的步骤导致ROS清除剂催化的ROS分解。清除剂可以包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、维生素A、维生素E或维生素C。肝毒性药物可以是硫唑嘌呤、甲基多巴、硝呋妥因、氯贝特或曲格列酮。在本专利技术的一个方面中，肝毒性药物是抗关节炎药，例如布洛芬、别嘌呤醇、消炎痛、来氟米特、对乙酰氨基酚或双氯芬酸。在另一方面，肝毒性药物是抗生素，例如异烟肼、四环素、红霉素、硝呋妥因、阿莫西林、利福平、酮康唑、氟氯噁西林、曲伐沙星或磺胺类。肝毒性药物可以是雌二醇、铁、谷胱甘肽、氟烷、异氟烷、卡托普利、地尔硫、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、曲唑酮、氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺或胺碘酮。肝毒性药物可以类似地包括化疗剂、皮质类固醇、同化性类固醇或糖皮质激素类。在本专利技术的另一方面，肝毒性药物是用于治疗HIV/AIDS患者的药物，例如吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、戊双脒、齐多夫定、二脱氧肌苷、青霉素类和头孢菌素类。同样提供了减少某些草药制备物肝毒性的方法。将有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物对例如服用下列草药的个体给药小槲树(Larrea tridentata)、石蚕(Teucrium chamaedrys)、金不换、麻黄、缬草根(Valeriana officinalis)、黄芩(Scutellaria galericulata)、槲寄生(Viscum species)、Jamaican bush tea、番泻叶(Cassiaangustfolia)、雏菊(Sym本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物在药物制造中的用途，该组合物包含有效减少个体反应性氧属（ＲＯＳ）量的化合物，该药物用于治疗ＲＯＳ－介导的肝细胞与组织的氧化性损伤。

【技术特征摘要】
US 2001-10-19 60/343,628;US 2001-10-30 60/340,0111.组合物在药物制造中的用途，该组合物包含有效减少个体反应性氧属(ROS)量的化合物，该药物用于治疗ROS-介导的肝细胞与组织的氧化性损伤。2.权利要求1的用途，其中所述化合物选自由有效抑制酶生成性ROS产生或释放的化合物、ROS清除剂及其组合组成的组。3.权利要求2的用途，其中ROS是被组成释放的。4.权利要求1的用途，其中所述损伤与肝疾病有关，肝疾病选自由门静脉高血压、阿拉惹综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、自体免疫性肝炎、胆闭锁、慢性肝炎、肝脏癌症、转移至肝脏的癌症、肝硬化、肝内胆汁郁积、肝静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝豆状核变性、肝肿大、肝肺综合征、肝肾综合征、肝囊肿、肝脓肿、脂肪肝、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、门静脉高血压、酒精性肝疾病(ALD)、寄生虫性肝疾病、紫癜性肝炎、红细胞肝卟啉症、肝卟啉症、肝结核、原发性胆硬化、原发性硬化性胆管炎、雷亥综合征、结节病、酪氨酸血症、I型糖原贮存性疾病、威尔逊氏病、新生儿肝炎、非酒精性脂肝炎、血色素沉着和泽尔韦格综合征组成的组。5.权利要求2的用途，其中该有效抑制酶生成性ROS产生或释放的化合物选自由组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。6.权利要求2的用途，其中该清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。7.权利要求1的用途，其中所述损伤与肝疾病有关，肝疾病选自由细菌感染、真菌感染和原生动物感染组成的组。8.权利要求7的用途，其中所述组合物进一步包含抗生素。9.权利要求8的用途，其中所述抗生素与所述有效抑制酶生成性ROS产生或释放的化合物是基本上同时给药的。10.权利要求8的用途，其中所述抗生素是在所述有效抑制酶生成性ROS产生或释放的化合物给药24小时内给药的。11.组合物在药物制造中的用途，该组合物包含有效减少个体ROS量的化合物，该药物用于治疗患有肝疾病的患者。12.权利要求11的用途，其中所述肝疾病选自由门静脉高血压、阿拉惹综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、自体免疫性肝炎、胆闭锁、慢性肝炎、肝脏癌症、转移至肝脏的癌症、肝硬化、肝内胆汁郁积、肝静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝豆状核变性、肝肿大、肝肺综合征、肝肾综合征、肝囊肿、肝脓肿、脂肪肝、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、门静脉高血压、酒精性肝疾病(ALD)、寄生虫性肝疾病、紫癜性肝炎、红细胞肝卟啉症、肝卟啉症、肝结核、原发性胆硬化、原发性硬化性胆管炎、雷亥综合征、结节病、酪氨酸血症、I型糖原贮存性疾病、威尔逊氏病、新生儿肝炎、非酒精性脂肝炎、血色素沉着和泽尔韦格综合征组成的组。13.权利要求11的用途，其中所述有效减少个体ROS量的化合物选自由有效抑制ROS产生或释放的化合物、ROS清除剂及其组合组成的组。14.权利要求13的用途，其中所述有效抑制ROS产生或释放的化合物选自由组胺、组胺受体激动剂、血清素、血清素激动剂和NADPH氧化酶抑制剂组成的组。15.权利要求13的用途，其中所述清除剂选自由过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸盐过氧化物酶组成的组。16.组合物，包含有效减少个体ROS量的化合物和肝毒性药物。17.权利要求16的组合物，其中所述肝毒性药物选自由硫唑嘌呤、甲基多巴、硝呋妥因、氯贝特、曲格列酮、布洛芬、别嘌呤醇、消炎痛、来氟米特、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、异烟肼、四环素、红霉素、硝呋妥因、阿莫西林、利福平、酮康唑、氟氯噁西林、曲伐沙星、磺胺类、雌二醇、铁、谷胱甘肽、氟烷、异氟烷、卡托普利、地尔硫、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、曲唑酮、氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、甲氨蝶呤、环磷酰胺、皮质类固醇、同化性类固醇、糖皮质激素类、吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、戊双脒、齐多夫定、二脱氧肌苷、青霉素类和头孢菌素类组成的组。18.权利要求16的组合物，其中所述肝毒性药物是一种草药制备物，选自由小槲树(Larrea tridentata)、石蚕(Teucrium chamaedrys)、金不换、麻黄、缬草根(Valeriana officinalis)、黄芩...

【专利技术属性】
技术研发人员：KR格尔森，TSK哈帕兰塔，SC霍恩雅克，
申请(专利权)人：马克西姆医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]