【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化药领域，具体涉及一种以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂及其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
1、针对程序性死亡蛋白1(pd-1)/程序性细胞死亡配体1(pd-l1)相互作用的免疫检查点阻断抗体已经取得了相当的临床成功，到目前为止，美国食品药品监督管理局(fda)已经批准了几种阻断pd-1和pd-l1免疫检查点蛋白之间相互作用的单克隆抗体。另外，近期报道了一些针对pd-1/pd-l1相互作用的小分子，例如大环肽、肽、肽模拟物和非肽结构，然而，抗体药物的某些固有缺陷，如免疫相关不良事件、药代动力学(pk)特性差、肿瘤组织渗透性差、生产成本高等阻碍了其更广泛的临床应用。此外，pd-l1的胞质区域参与促进肿瘤细胞增殖的细胞内信号传导，这表明仅通过抑制剂调节pd-1/pd-l1相互作用可能不足以达到预期的抗肿瘤功效。因此，开发pd-l1降解剂可能是一种有效的策略。
2、疏水标签(hydrophobic tag,hyt)双功能分子由靶蛋白配体、连接子、疏水基团三部分构成。通过在可与靶标结合的小分子上连接一个大而疏水基团，这样的双头分子结合到靶标后，会被细胞内蛋白修复机制错误的认为是目标蛋白中错误折叠的部分，随后可通过伴侣蛋白对其进行折叠，进而被蛋白酶体降解。hyt分子中的疏水基团往往分子量较小，因而可能具有更高的溶解性和成药性。目前基于疏水标签的降解剂的研发仍处于探索阶段，一方面是报道的疏水标签片段较少，在降解活性，理化性质上依然存在较大的优化空间。另一方面是确切降解机制尚未明确。因此探索更多的具有
3、目前已经报道的疏水标签降解剂所用的疏水片段包含金刚烷、薄荷醇、降冰片烯、boc精氨酸、碳硼烷、芴基等，然而这些常规疏水标签降解剂的降解效果相对较低、肝微粒体代谢稳定性较差、溶解度差难以口服，难以用于临床上进一步的治疗和开发，需要肝微粒体稳定性更好、可以口服的新型疏水标签降解剂的开发以满足临床需求。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是解决现有技术的不足，提供肝微粒体代谢稳定性高且可以口服的以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂及其制备方法、药物组合物和应用，基于此，本专利技术的第一方面提供了一种以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂，其结构如式i所示：
2、
3、其中，linker为饱和脂肪链、不饱和脂肪链、由芳香环和饱和脂肪链组成的连接结构或由芳香环和不饱和脂肪链组成的连接结构；r为三甲基硅基、三乙基硅基、三正丙基硅基、三异丙基硅基、异丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、环己基二甲基硅基、乙烯基二甲基硅基、三甲氧基硅基、三乙氧基硅基、苯基乙烯基甲基硅基或三苯基硅基。
4、本专利技术提供一种以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂，在双功能分子中，以含硅基团为疏水标签，bms-37母核为靶蛋白配体，获得了能够有效降解pd-l1的蛋白降解剂。本专利技术制得的pd-l1的蛋白降解剂可以以剂量依赖性和时间依赖性的方式有效诱导人急性髓系白血病细胞系kasumi-1中pd-l1的降解，具有可观的肝微粒体稳定性和生物利用度，并且表现出优异的体内抗癌效果。
5、其中，linker为饱和脂肪链、不饱和脂肪链、由芳香环和饱和脂肪链组成的连接结构或由芳香环和不饱和脂肪链组成的连接结构。通过选择不同类型、不同长度的理想的连接子，从而达到在空间上既不影响两个蛋白结合又能维持它们的结合的目的。基于此，在一些更优选的实施情况中，上述以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂的结构如式ii或式iii所示：
6、
7、其中，m和n独立选自1-9中的整数。
8、当上述以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂的结构如式iv所示时，可以以剂量依赖性和时间依赖性的方式有效诱导人急性髓系白血病细胞系kasumi-1中pd-l1的降解，具有可观的肝微粒体稳定性和生物利用度，并且表现出优异的体内抗白血病效果。
9、
10、本专利技术的第二个方面提供了上述的以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂的制备方法，当上述以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂的结构如式ii所示时，其制备方法为路线一所示；当上述以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂的结构如式iii所示时，其制备方法为路线二所示；
11、路线一：叔丁基二苯基氯硅烷(化合物b)与叠氮乙醇(化合物a)在咪唑作用下获得中间体c，化合物d与化合物e通过mitsunobu反应得到中间体f，随后通过与不同长度的炔胺发生还原胺化反应，得到中间体g1-g5，中间体c与中间体g1-g5发生click反应得到终产物1-5。
12、
13、路线二：化合物b与化合物h1-h4在咪唑作用下获得中间体i1-i4，随后与化合物f发生还原胺化反应得到终产物6-9。
14、
15、本专利技术的制备方法路线简便，所用原料廉价易得，反应总体收率较高。
16、本专利技术上述的以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂或其药学上可接受的盐可用于制备治疗具有pd-l1异常的相关癌症的药物中。上述相关癌症包括：白血病、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌。更为优选地，相关癌症为白血病。
17、本专利技术的第三方面提供了一种药物组合物，包括上述以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂或其药学上可接受的盐(或者说，以上述以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂或其药学上可接受的盐作为主要活性成分)。在一些优选的实施情况中，上述药物组合物还可以包括赋形剂、溶剂和药用载体中的至少一种。其中，赋形剂为阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂和淀粉中的至少一种；与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定。溶剂可以为水、甘油或乙醇。
18、本专利技术的有益效果为：本专利技术获得了一种以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂，制备过程简单易行，所得pd-l1蛋白降解剂具有较高的肝微粒体代谢稳定性，具有可观的口服生物利用度，在体内实验中表现出高效治疗效果，对多种肿瘤细胞增殖均有一定抑制作用，适合用于治疗白血病等癌症药物的开发。
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1.一种以含硅基团为疏水标签的PD-L1蛋白降解剂，其特征在于，其结构如式I所示：
2.根据权利要求1所述的以含硅基团为疏水标签的PD-L1蛋白降解剂，其特征在于，其结构如式II或式III所示：
3.根据权利要求2所述的以含硅基团为疏水标签的PD-L1蛋白降解剂，其特征在于，其结构如式IV所示：
4.一种如权利要求2所述的以含硅基团为疏水标签的PD-L1蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，所述以含硅基团为疏水标签的PD-L1蛋白降解剂的结构如式II所示时，其制备方法为路线一所示；所述以含硅基团为疏水标签的PD-L1蛋白降解剂的结构如式III所示时，其制备方法为路线二所示；
5.权利要求1至3任一项所述的以含硅基团为疏水标签的PD-L1蛋白降解剂或其药学上可接受的盐在制备治疗具有PD-L1异常的相关癌症的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述相关癌症为白血病。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1至3任一项所述的以含硅基团为疏水标签的PD-L1蛋白降解剂或其药学上可接受的盐。p>
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂和淀粉中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂，其特征在于，其结构如式i所示：
2.根据权利要求1所述的以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂，其特征在于，其结构如式ii或式iii所示：
3.根据权利要求2所述的以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂，其特征在于，其结构如式iv所示：
4.一种如权利要求2所述的以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，所述以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂的结构如式ii所示时，其制备方法为路线一所示；所述以含硅基团为疏水标签的pd-l1蛋白降解剂的结构如式iii所示时，其制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵艳俐，杨诚，杨光，张坤，刘双伟，马岚，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：
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