２－脱苯甲酰基－２－酰基紫杉醇衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及２－脱苯甲酰基－２－酰基紫杉醇衍生物，其类似物及其制备方法。本发明专利技术的化合物包括上述通式的化合物，其中Ｒ↓［１］为烷基或取代烷基；Ｒ↓［２］选自Ｈ和Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｒ↓［３］选自Ｈ、保护基、Ｒｂ和Ｃ（Ｏ）Ｒｂ；Ｒ↓［４］选自Ｈ和Ｃ（Ｏ）Ｒｃ，Ｒａ、Ｒｂ和Ｒｃ独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基；条件是Ｒａ不为苯基和３－羟基苯基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-脱苯甲酰基-紫杉醇(taxol)及其制备方法，α-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物和其制备方法。抗癌药紫杉醇1表现优良的抗卵巢癌和乳腺癌的临床活性，初步研究表明它还有良好的抗非小细胞肺癌活性。见“紫杉醇对晚期卵巢上皮肿瘤有显著活性的特异抗肿瘤药”，Ann，Intern.Med，111，273-279(1989)，和“紫杉醇的Ⅱ期实验，一种治疗转移的乳腺癌的活性药物”，J.Natl.Cancer Inst.，83，1797-1805(1991)。紫杉醇由Wani等首先分离得到并在“植物抗肿瘤药Ⅵ。紫杉醇的分离与结构，一种来自短叶紫杉(Taxus Brevifolia)的抗白血病和抗肿瘤新药”，J.Am.Chem.Soc.，1971.93，2325中报道了其分离和结构。紫杉醇是在西方紫杉树皮中发现的，如在短叶紫杉及T.baccata和T.cuspidata中。这里及下文所引述的所有文献并入本文作为参考。 特别从紫杉醇的临床活性和它的有限来源来看，制备紫杉醇类似物是一个重要的努力。类似物的制备可能导致合成比紫杉醇具有更强效力的化合物(由此减少对紫杉醇药物的需求)、具有更好生物利用度的化合物、或从易得原料比紫杉醇更容易合成的化合物。实际上，紫杉醇类似物taxotere 2的合成说明了此途径的有用性，taxotere与紫杉醇的区别仅在于N-酰基取代基的性质和无10-乙酰基，据报道在一些测试中taxotere大约为紫杉醇活性的两倍。见“10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的化学研究。紫杉醇衍生物的半合成”Tetrahedron，42，4451-4460(1986)，和“RP56976(taxotere)的研究紫杉醇类似物的半合成”J.Natl.Cancer Inst.，83，288-291(1991)。 已制备了修饰C-13侧链的大量紫杉醇类似物。见美国专利5，059，699。许多修饰C-13侧链的衍生物已表明有抗癌活性。见如“紫杉醇化学”，Pharmac.Ther.，52，1-34(1991)及以下参考文献“一些抗肿瘤活性的紫杉醇的水溶性前药和衍生物的合成和评价”，J.Med.Chem.，35，145-151(1992)，“去A-环侧链取代基和具有C-2′可变构型的生物活性紫杉醇类似物”，J.Med.Chem，34，1176-1184(1991)，“紫杉醇类似物的结构和它们抗肿瘤活性之间的关系”J.Med.Chem，34，992-998(1991)。相对它们作为抗肿瘤药的重要性而言，导致紫杉醇类似物缺乏的因素包括这些化合物分子大而繁杂、存在多个反应性位点、存在许多立体专一性位点，这些使甚至相近类似物的合成也困难。甚至最简单反应的可能反应机制的数目就很大，这导致新反应的不可预见性。虽然紫杉醇表现确实的抗肿瘤活性，但还需要抗肿瘤活性更强的化合物。相信改换紫杉醇结构的某些部分，可产生提高了抗肿瘤活性的化合物。但是，前面提到的合成困难阻碍或至少延迟了除少数化合物如taxotere外的与紫杉醇有相似活性或更强活性的化合物的开发。因为据信四环的塔三烷核贡献了含有此核的化合物的抗肿瘤活性，所以最好改变环上的取代基以开发紫杉醇衍生物和紫杉醇类似物。基于已知的研究，可预测这样的衍生物将具有抗肿瘤活性。但是，紫杉醇和其衍生物的复杂性使难于选择性地在分子上改变某些基团。特别地，以前选择性地将紫杉醇C-2位去酰基化并产生在C-2位修饰的紫杉醇类似物是不可能的。因此需要具有抗肿瘤活性的C-2去苯甲酰基的紫杉醇类似物和在C-2位修饰的同质物和其中间体。还需要产物这些化合物的方法和使用这些化合物治疗癌症的方法。因为紫杉醇和紫杉醇类似物的水溶性差，所以需要产生在C-2位修饰的改进了水溶性的紫杉醇类似物，以帮助癌症病人服用。因此，本专利技术的第一个目的是产生在C-2位具有修饰的取代基的紫杉醇类似物。本专利技术的另一个目的是提供具有抗肿瘤活性的紫杉醇类似物。本专利技术的另一个目的是产生用作抗肿瘤药具有改进的体内活性的紫杉醇类似物。本专利技术的另一个目的是产生与紫杉醇相比水溶性增加的紫杉醇类似物。本专利技术的另一个目的是产生可用于产生C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物的有用中间体。进一步，本专利技术的目的还在于用C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物治疗癌症。本专利技术的另一个目的是提供制备紫杉醇类似物和C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物的方法。本申请描述2-脱苯甲酰基紫杉醇类似物、2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物、和制备这些化合物的步骤、及可用于制备这些化合物的中间体。本专利技术的化合物可用于治疗患癌的病人或作为制备可用于治疗癌的化合物的中间体。在一个优选实施方案中，紫杉醇类似物作为抗癌药体内活性提高。在另一优选实施方案中，紫杉醇类似物与紫杉醇相比，水溶性提高。本专利技术化合物包括具有以下通式的化合物 其中R1为烷基或取代烷基;R5选自H和C(O)Ra;R2选自H、OH、氧-保护基(即三乙基甲硅烷氧基)、ORb、和OC(O)Rb;R3选自H、OH、和OC(O)Rc，其中Ra、Rb、Rc独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基;条件是Ra不为苯基和3-羟基苯基;及R4为H或OH。上述化合物的可替代实施方案包括下列化合物其中R2为OH或氧-保护基;其中R5为H或C(O)Ra和Ra为烷基或取代芳基;其中R4为OH和/或其中R1具有以下通式 其中Ar为芳基;Z选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、和芳基;X为H或保护基，Y选自H、保护基、烷酰基、取代烷酰基、取代芳酰基、和芳酰基。本专利技术的另一优选实施方案包括下式化合物 其中R选自H和C(O)Ra，其中Ra选自烷基、取代烷基、芳基和取代芳基;条件是Ra不为苯基和3-羟基苯基。本专利技术的另一优选实施方案包括下述通式的化合物 其中Z为C(O)OC(CH3)3;R1选自H和C(O)OC(CH3)3;R2选自H和C(O)Ra，其中Ra选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基(如C6H5)、和取代芳基;和R3为保护基(如三乙基甲硅烷基、C(O)OC(CH3)3)或氢。本专利技术的另一优选实施方案包括药物组合物，其包括抗肿瘤有效量的至少一种上述化合物。本专利技术还设计一种治疗癌症的方法，其包括服用抗肿瘤有效量的至少一种这里描述的化合物。本专利技术的另一优选实施方案包括产生下式的第一化合物的方法 其中R1为烷基或取代烷基;R2选自H和C(O)Ra;R3选自H、保护基、Rb和C(O)Rb;R4选自H和C(O)Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基;条件是Ra不为苯基和3-羟基苯基;此方法包括取代第二化合物C-2位上的片段的步骤，其中所述第二化合物选自紫杉醇和紫杉醇类似物。例如，前述方法可用于其中所述第二化合物为下式化合物 其中R5为烷基或取代烷基;R6选自H和C(O)Rd;R7选自H、保护基、Rb和C(O)Re;R8选自H和C(O)Rc，其中Rd、Re和Rc独立地选自烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基和取代芳基;此方法还包括其中所述第二化合物与氢氧化锂反应的步骤;还包括与酰化试剂反应，随后脱保护的步骤;其中脱保护步骤包括与甲酸的反应;和其中所述酰化试剂包括选自酰卤、β-内酰胺、酸酐和羧酸的试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有生物活性的紫杉醇类似物，其四环塔三烷母核Ｂ－环的Ｃ－２位上有取代的苯甲酰氧基，条件是，当对位取代基、邻位取代基和一个间位取代基为Ｈ时，另一个间位取代基不是选自Ｈ和ＯＨ的取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DGI金斯顿，AG朝德哈里，MM格哈普里，JM理莫迪，AAL古那逖拉卡，
申请(专利权)人：弗吉尼亚技术知识资产公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]