一种GCGR、GIPR和GLP-1R三重靶向激动作用的多肽衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种GCGR、GIPR与GLP‑1R三重靶向激动作用的多肽衍生物，及其制备方法和用途，如式(Ⅰ)所示，(Ⅱ)为肽链的支链修饰结构，其中基团定义详见说明书。本发明专利技术提供的多肽衍生化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗糖尿病、减肥、MASH等代谢性相关疾病，心脑血管疾病和/或神经退行性疾病。Tyr‑Aib‑Gln‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Tyr‑Ser‑Xaa12‑Xaa13‑Leu‑Asp‑Lys‑Xaa17‑Ala‑Gln‑Xaa20‑Ala‑Phe‑Xaa23‑Xaa24‑Xaa25‑Leu‑Leu‑Xaa28‑Gly‑Gly‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser‑NH2(Ⅰ)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药，尤其涉及一种具有gcgr、gipr和glp-1r三重靶向激动作用的多肽衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

1、与胰岛素的作用相反，胰高血糖素(gcg，glucagon)是一种由胰脏的胰岛α细胞分泌促进分解代谢的激素。胰高血糖素具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。胰高血糖素通过camp-pk系统，激活肝细胞的磷酸化酶，加速糖原分解。糖异生增强是因为激素加速氨基酸进入肝细胞，并激活糖异生过程有关的酶系。胰高血糖素还可激活脂肪酶，促进脂肪分解，同时又能加强脂肪酸氧化，使酮体生成增多。胰高血糖素可促进胰岛素和胰岛生长抑素的分泌。药理剂量的胰高血糖素可使心肌细胞内camp含量增加，心肌收缩增强。

2、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(抑胃多肽，gip，gastric inhibitorpolypeptide)是一种42个氨基酸组成的多肽，由主要位于近端小肠的k细胞分泌，是第一个被发现的肠促胰素。在早期的研究中，t2dm患者急性输注gip引发的促胰岛素分泌效应减弱，限制了其作为药物开发靶点的可能性。但近年来的研究发现，t2dm本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种GCGR、GIPR与GLP-1R三重靶向激动作用的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，所述GCGR、GIPR与GLP-1R三重靶向激动作用的多肽衍生物主肽链为式(I)所示，支链为式(II)所示，主链中Xaa17为Lys且其侧链ε-氨基以酰胺键形式连接支链式(II)中的X1；

2.根据权利要求1所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的多肽衍生物为多肽主肽链有且仅有Xaa17位Lys其侧链ε-氨基以酰胺键形式连接式(II)所示含长脂肪酸、PEG连接子和谷氨酸修饰的支链。

3.如权利要求1至2中任一项所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所...

【技术特征摘要】

1.一种gcgr、gipr与glp-1r三重靶向激动作用的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，所述gcgr、gipr与glp-1r三重靶向激动作用的多肽衍生物主肽链为式(i)所示，支链为式(ii)所示，主链中xaa17为lys且其侧链ε-氨基以酰胺键形式连接支链式(ii)中的x1；

2.根据权利要求1所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的多肽衍生物为多肽主肽链有且仅有xaa17位lys其侧链ε-氨基以酰胺键形式连接式(ii)所示含长脂肪酸、peg连接子和谷氨酸修饰的支链。

3.如权利要求1至2中任一项所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽衍生物中的氨基酸为l型。

4.如权利要求1和2所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，所述的多肽衍生物包括如下结构：

5.如权利要求1和2所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当xaa23为val时，xaa24为gln；当xaa23为ile时，xaa24为glu。

6.权利要求1至5中任一项所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含支链片段合成、全保护多肽主链合成、支链偶联上肽树脂、裂解脱除肽链与侧链全保护、色谱纯化和冻干步骤或包含固相法合成肽链、固相法将支链各模块逐次与肽树脂偶联、裂解除去保护基团与树脂挂载、色谱纯化和冻干步骤。

7.包含权利要求1至5中任一项所述的多肽衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体，所述药学上可接受的盐为含钠的盐。

8.权利要求1至5中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁伟，蔡松亚，侯吉昊，潘楚炎，游毅，
申请(专利权)人：南京知和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：