调节释放剂型制造技术

一种剂型，该剂型含有：（ａ）一个含有至少一种活性成分的核仁，和（ｂ）一个围绕该核仁的模制衣壳，当该剂型与液体介质接触时所述衣壳提供了所述活性成分的溶解一个小时以上预定时间的延迟。这种延迟不依赖于所述介质的ｐＨ值。衣壳的重量为核仁重量的５０％，衣壳的厚度约５００－４０００微米，或基本上没有直径０．５－５．０微米的孔。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
调节释放剂型的制作方法
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及调节释放剂型，例如调节释放药物组合物。更具体说，本专利技术涉及的调节释放剂型具有一个核仁和围绕该核仁的衣壳。所述核仁含有至少一种活性成分，围绕的衣壳在该剂型接触液体介质，如水或胃肠液后，提供了所述活性成分1小时以上的延迟溶解，这种延迟不依赖于液体介质的pH。背景信息长期以来采用调节释放药物剂型，可具体通过减少病人每日必须服用的药量来优化药物的输递和提高病人的顺从性。为此目的，常需要减慢剂型中药物(一类特别优选的活性成分)释放入病人胃肠(g.i.)液的速度，即减缓药物释放以提供该药物在机体中的长时间作用。口服药用活性成分抵达机体中其作用部位的速度取决于许多因素，包括药物通过胃肠(g.i.)粘膜吸收的速度和程度。要被吸收入循环(血液)系统、药物必须先溶于胃肠液。许多药物扩散通过胃肠粘膜比溶解要快，此时，活性成分的溶解就成为药物吸收的速率限制步骤，通过控制溶解速度就可以控制药物吸收入病人循环系统的速度。调节释放剂型的重要目标是提供药物的理想的血浓度与时间的曲线图(药代动力学图或PK)。药物的PK图基本上受药物吸收入血液的速度和药物从血液消除的速度的支配。理想类型的PK图在许多因素中取决于具体药物的活性成分和待治疗的生理状况。可通过输递调节释放性溶解方式的剂型实现许多药物和生理状况的理想PK曲线图，此时，剂型在病人消化后其中的药物释放可按预定时间延迟。迟后期(“迟后时间”)之后可快速释放活性成分(“延迟后的暴发性释放”)或持续(延长、延时或延迟)释放活性成分(“延迟后的持续释放”)。特别理想类型的调节释放PK曲线图是“脉动式”曲线图。例如此图中第一剂量药物是立即输递，然后延迟一段时间，此段时间内，血液中该药物的治疗浓度维持在接近第一剂量的水平，然后或快速释放或持续释放该药物剩余的剂量。设计调节释放系统特别困难方面包括体内延迟时间的可预测性和重复性。生理学系统如人的胃肠道有着很高程度的内在和内部变化，例如小肠运动和pH值的变化。对于重复性和可预测性，需要一种不依赖于调节释放药物剂型所处环境pH的调节释放机制。剂型以减慢的速度(如延迟性、脉动性、持续性、延长、延时或延迟释放)输递药物从所周知的机制包括扩散、腐蚀和渗透。一种通过扩散控制的释放系统，将活性成分包含分布在整个不溶性多孔基质中，活性成分必须扩散通过这种基质才能被病人血流所吸收。在下沉(sink)状况(即基质表面的药物浓度大大高于大量溶液中的药物浓度)下给定时间中药物释放的量取决于基质的面积(A)、扩散系数(D)、基质的孔隙率(E)和曲率(T)、药物在溶液介质中的溶解度(Cs)、时间(t)和剂型中的药物浓度(Cp)M＝A(DE/T(2Cp-ECs)(Cs)t)1/2注意上述关系式中，药物释放的量通常与时间的平方根成比例。假设剂型中基质的孔隙率和曲率等因素是恒定的，药物释放量与时间平方根的图谱应为线性曲线。常用的通过腐蚀控制的释放系统，包含一种药物分布在其中的“基质”。该基质通常含有表面可膨胀的材料，此材料能一层一层地慢慢溶解掉，随其溶解药物即释放出来。这些系统的药物释放速度，dM/dt，取决于该基质的剥蚀速度(dx/dt)，基质中药物的浓度状况和该系统的表面积(A)dM/dt＝A{dx/dt}{f(C)}此外，上述一项或多项的变化，如表面积的变化，通常导致不恒定的药物释放速度。通常，腐蚀控制释放系统的药物释放速度遵循一级动力学规律。另一种腐蚀控制输递系统，采用可膨胀性能通过表面剥蚀慢慢溶解掉的材料，也可用于提供药用活性成分的调节释放。例如，调节释放可采用脉动式或重复式作用的输递系统，该系统输送一次立即释放的剂量，然后经过预定的延迟时间后，输递后续剂量。这些系统中，延迟时间(T1)取决于腐蚀层的厚度(h)和基质的腐蚀速度(dx/dt)，后者又取决于基质组分的膨胀速度和溶解度T1＝h(dx/dt)这些系统在给定时间内的药物释放累积量通常遵循以下公式M＝(dM/dt)(t-T1)其中dM/dt见以上扩散控制的或腐蚀控制的公式所述，T1是延迟时间。设计剂型常常是采用上述机制的组合以达到某具体活性成分的特别理想的释放曲线图。目前的调节释放系统受到了用于制造它们的方法以及适合用于当前方法材料的限制。可提供调节释放性能的衣壳或包衣通常采用常规方法，如在包衣盘中喷雾包衣来施加。盘法包衣产生基本上围绕核仁的一层衣壳。此层衣壳的功能受到其本身限制。可以通过盘法包衣施加多层同心园衣壳，各层具有不同功能，然而这类系统受到了外层衣壳必须先溶解，然后，后续的各层才能发挥功能的限制。此外，通过喷雾法施加的包衣组合物受到其粘性限制。喷雾包衣法另一有限性是耗时和成本高。一种提供药物调节释放众所周知和常用的设计，是采用肠包衣材料，给含药物的颗粒或剂型的表面包衣。肠包衣材料通常选自仅在某种pH范围高于典型胃液，例如pH高于5.5、高于6.0、高于pH7.0的液体环境中才溶解的聚合物系统。虽然这些系统可用于保护某些酸不稳定性活性成分免受胃液破坏，或保护胃粘膜不受某些活性成分的损害，但由于胃肠道pH和运动的变化，这些系统用于程控定时调节释放系统受到限制。常规喷雾包衣法实现了pH不依赖性的药物调节释放。例如G.Maffione等在“高粘性HPMC作为膜包衣剂”，Drug.Development and Industrial Pharmacy(1993)，19(16)，2043-2053中，叙述了一种核仁或片型基质，包围有一衣壳或包衣，提供了延迟的暴发性溶解曲线模式。包衣占该核仁重量的12.5-25％。优选的包衣配方采用分散在非水性溶剂中的可膨胀膜，其喷雾能力需要低浓度聚合物(5-10％)和用乙醇作为“非水性溶剂”。也已知道盘法包衣输递的第一剂量活性成分来自包衣，第二剂量活性成分来自核仁。例如，美国专利4,576.604公开了一种渗透装置(剂型)，其含有一层壁(包衣)围绕的药物小室，包衣中含有立即释放剂量的药物，内部药物小室装有持续释放剂量的药物。或者，常规的控释系统可通过压缩制备，产生或者堆叠的多层构型，或者核仁和衣壳构型，通过压缩制备调节释放剂型的例子见美国专利5,738,874和6,294,200以及WO 99/51209。有可能通过压缩包衣产生pH不依赖性定时药物调节释放。美国专利5,464,633公开了通过压缩包衣工艺施加外包衣层的调节释放剂型。包衣重量为核仁重量的105-140％，以产生具有所需时间调节释放方式的产品。压缩包衣剂型受到衣壳厚度和衣壳组成的限制。例如，Gunsel等在《药物剂型表》(Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets)的“压缩包衣和层状片剂”(Compression-coated and layer tablets)”，H.A.Lieberman，L.Lachman和J.B.Schwarty编(第二版，重编和增订，Marcel Dekker有限公司，247-284页，中揭示的压缩衣壳厚度通常在800-1200微米之间。本专利技术的一个目的是提供一种剂型，该剂型含有一个核仁和围绕该核仁的衣壳，此核仁含有至少一种活性成分，围绕核仁的衣壳重量至少是该核仁重量的50％，衣壳在该剂型接触液体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种剂型，其特征在于，该剂型含有：（ａ）一个含有至少一种活性成分的核仁，和（ｂ）一个围绕该核仁的模制衣壳，当该剂型与液体介质接触时所述衣壳为所述活性成分的溶解提供了一个小时以上的预定时间的延迟，且这种延迟不依赖于所述液体介质 的ｐＨ。

【技术特征摘要】
US 2001-9-28 09/966,509;US 2001-9-28 09/966,939;US1.一种剂型，其特征在于，该剂型含有(a)一个含有至少一种活性成分的核仁，和(b)一个围绕该核仁的模制衣壳，当该剂型与液体介质接触时所述衣壳为所述活性成分的溶解提供了一个小时以上的预定时间的延迟，且这种延迟不依赖于所述液体介质的pH。2.如权利要求1所述的剂型，其中，所述衣壳含有当该剂型与液体介质接触时使所述活性成分的溶解延迟1小时以上的物质，且这种延迟不依赖于所述液体介质的pH。3.如权利要求1所述的剂型，其中所述衣壳的重量至少是核仁重量的50％。4.如权利要求1所述的剂型，其中所述衣壳的厚度约500-4000微米。5.如权利要求1所述的剂型，其中所述衣壳的厚度约100-600微米。6.如权利要求1所述的剂型，其中所述衣壳基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。7.如权利要求1所述的剂型，其中所述衣壳含有至少约30％的热可逆载体。8.如权利要求1所述的剂型，其中所述衣壳含有至少约10％的成膜剂。9.如权利要求1所述的剂型，其中所述衣壳还含有至少一种活性成分，该活性成分可与核仁中所含的活性成分相同或不同。10.如权利要求1所述的剂型，还含有覆盖所述衣壳至少一部分的外包衣层，此外包衣层含有至少一种与核仁中所含的活性成分相同或不同的活性成分。11.如权利要求1所述的剂型，其中所述核仁是一种压制片剂。12.如权利要求1所述的剂型，其中所述核仁含有至少一种活性成分的包衣颗粒。13.如权利要求1所述的剂型，其中所述核仁采用模制法制备。14.如权利要求1所述的剂型，其中所述核仁基本上没有直径0.5-5.0的孔。15.如权利要求1所述的剂型，其中所述核仁含有至少约30％重量的热可逆载体。16.如权利要求1所述的剂型，其中所述核仁含有调...

【专利技术属性】
技术研发人员：DY李，SP李，N帕里克，HS索登，M托马斯，D怀恩，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]