使用抗溶剂的逆转录酶抑制剂结晶工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种使（－）－６－氯－４－环丙乙炔基－４－三氟甲基－１，４－二氢－２Ｈ－３，１－苯并＊嗪－２－酮从溶剂和抗溶剂溶剂体系结晶出来生产结晶产物的方法。当使用甲醇或乙醇时可以生产出所需的最终晶形，即Ⅰ型。Ⅱ型可从２－丙醇中分离出来，然后在低的干燥温度，如约４０－５０℃的温度转变为所需的晶形。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
逆转录酶抑制剂(RTI)，(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，也称为DMP-266，其合成方法在1996年5月21日公布的美国专利5,519,021中，以及1995年8月3日公开的相应的PCT国际专利申请WO95/20389中已有描述。此外，Thompson等人在Tetrahedron Letters(四面体通讯)1995年36期，937-940页中，以及1996年11月28日公开的PCT申请WO 96/37457都叙述了通过高度对映体选择性的乙炔化物加成和随后环化进行的对映异构体苯并噁嗪酮的非对称合成。该化合物先从庚烷-四氢呋喃(THF)溶剂体系中结晶出来。结晶操作要求高温(约90℃)以使最终产物溶解。在冷却过程中通过成核作用而形成结晶。所形成的结晶是II型，当在90℃在真空下干燥时就转化成所需的I型。该结晶作用提供了最小的精制作用，所产生的材料具有不一致的物理性能。最终产物淤浆由于粘度高和不均匀性质，因而极其难以混合和处置。本专利技术公开一种使(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮从溶剂和抗溶剂溶剂体系中结晶出来及生产该结晶产物的方法。当使用甲醇或乙醇时，可以生产出所希望的晶形，即I型。II型是从2-丙醇中分离出来的，在低至40℃的低温干燥时可以转变为所希望的晶形。专利技术概述下面结构式所示化合物的结晶工艺包括使用溶剂使该化合物溶解，随后加入一种抗溶剂以引发结晶。 附图简述附图说明图1是受控抗溶剂添加结晶法的流程图。图2是尾料结晶法流程图。图3是I型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的X-射线粉末衍射图。图4是II型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的X-射线粉末衍射图。图5是III型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的X-射线粉末衍射图。图6是III型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的DSC曲线图。图7是III型(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的TG分析图。专利技术详述下面结构式所示化合物的结晶工艺包括使用溶剂使该化合物溶解，随后加入一种抗溶剂以引发结晶。 下面结构式所示化合物的结晶工艺 该工艺包括下列步骤(1)以约3.0ml～约10.0ml溶剂对1克化合物的比例将该化合物溶解于溶剂中；(2)将该化合物的溶液进行过滤以除去任何颗粒状物质；(3)用约30分钟至约1小时的时间在室温下往搅拌着的溶液中添加抗溶剂，以达到含有该化合物的溶液的饱和点；(4)往该溶液中添加该化合物的固体晶种物料以形成淤浆，添加量为约2％～约10％(重量)；(5)将该淤浆进行研磨以降低淤浆稠度；(6)加入其余的水以达到所要求的约30％～约50％的溶剂组成，添加过程中根据需要研磨淤浆；(7)使该淤浆慢慢冷却到约5℃～约20℃；(8)陈化约2～约16小时，直至上层清液浓度达到平衡为止；(9)根据需要，将淤浆进行研磨以降低淤浆稠度；(10)将研磨后的淤浆进行过滤，分离出结晶化合物的湿滤饼；(11)湿滤饼用约1～约2床体积的最终结晶溶剂组合物洗涤1次，然后每克化合物用约5～10ml的水洗涤2次；和(12)将洗涤后的湿滤饼在约40℃～约90℃进行真空干燥约1小时～约3天，或直到干后损失小于0.5重量％为止。如上述的受控抗溶剂结晶工艺，其中所述溶剂界定为醇，其中该醇是直链或支链的(C1～C6)链烷醇。可用于该受控抗溶剂结晶工艺的溶剂的优选具体实例是(C1～C6)链烷醇，例如，甲醇、乙醇和2-丙醇。优选的醇是2-丙醇。为了获得一致的晶形，优选的醇是2-丙醇。虽然甲醇和乙醇溶剂体系已经表明能用来生产所需的I型晶体结构，但在这种体系中的结晶淤浆中III型结晶的轻微污染可以把整个淤浆转变为只含III型的结晶，这种III型结晶较难转变为所需的I型结构。现已表明，在约25％～35％(v/v)2-丙醇-水的溶剂体系中，该化合物的任何已知晶体结构都能很快地转变成II型晶体结构，而这种II型结构在干燥过程中又能容易地转变成所需的I型晶体结构。上述的抗溶剂定义为化合物在其中只有有限溶解度的一种溶剂。在本工艺中，优选的抗溶剂是水。在抗溶剂添加(步骤3)过程中，溶液的温度是约20℃～约25℃。淤浆的温度是约5℃～约20℃，优选约10℃。在水洗后的湿滤饼的干燥过程(步骤12)中所用的温度是约40℃～约90℃，优选约40℃～约60℃。所用的这种溶剂体系(溶剂+抗溶剂)的比例范围是约30％～约50％的溶剂体积与抗溶剂体积(v/v)的比例。每克化合物所需溶剂体系的总体积为约12～约20ml。对于选定的溶剂体系而言，溶剂体积与抗溶剂体积的比例如下1)乙醇-水溶剂体系是约30％～约40％乙醇对水的体积比；2)甲醇-水溶剂体系是约40％～约50％。甲醇对水的体积比；3)2-丙醇-水溶剂体系是约25％～约35％ 2-丙醇对水的体积比。优选的溶剂体系是以约30％体积对体积比例使用的2-丙醇-水体系，其中每克化合物拥有的总溶剂体系的体积为约15ml。下面结构式所示化合物的结晶工艺 该工艺包括下列步骤(1)在约20℃使最终重量含量约10％～约20％的(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮混合在所要求的体积比的溶剂与-抗溶剂体系中，从前批物料形成尾料或保留的最后淤浆；(2)用约6小时的时间将溶剂和(-)-6-氯-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的溶液，以及抗溶剂以恒定的速率同时加入到该尾料中，同时维持溶剂与抗溶剂的体积比；(3)在添加过程中对淤浆进行研磨以降低淤浆稠度；(4)在约3小时内使淤浆冷却到约10℃，并使淤浆陈化直到上层清液浓度达到平衡为止；(5)将研磨后的淤浆进行过滤，分离出结晶化合物的湿滤饼；(6)湿滤饼用约1～约2床体积的最终结晶溶剂组合物洗涤1次，然后每克化合物用约5～约10ml的水洗涤2次；和(7)将洗涤后的湿滤饼在约40℃～约90℃进行真空干燥约1小时～约3天，或直到干后损失小于0.5重量％为止。上述的尾料结晶工艺，其中溶剂界定为乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或醇。在该受控抗溶剂结晶工艺中有用的溶剂的优选具体例子是醇，其中该醇界定为(C1～C6)链烷醇，例如甲醇、乙醇和2-丙醇。优选的醇是2-丙醇。上述抗溶剂界定为在其中化合物只有有限溶解度的溶剂。在该尾料结晶工艺中，优选的抗溶剂是水。如上面提出的工艺，其中在抗溶剂添加过程中溶液的温度是约5℃～约20℃。在湿滤饼干燥过程中所用的温度是约40℃～约90℃，优选约40℃～约60℃。所用的这种溶剂体系(溶剂+抗溶剂)的比例范围是约30％～约50％的溶剂体积与抗溶剂体积(v/v)的比例。每克化合物所需溶剂体系的总体积为约12～约20ml。对于选定的溶剂体系而言，溶剂体积与抗溶剂体积的比例如下1)乙醇-水溶剂体系是约30％～约40％乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面结构式所示化合物的结晶工艺 ＊＊＊ 该工艺包括用溶剂使该化合物溶解，然后加入一种抗溶剂以引发结晶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W克拉克，LS克罗克，JL库库拉二世，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]