制备治疗免疫炎性疾病的联合药物的用途制造技术

本发明专利技术的特征为一种治疗免疫炎性疾病患者的方法，所述方法即通过按足以减轻或抑制免疫炎症的量同时给予或者在彼此的１４天内给予所述患者（ｉ）一种四取代的嘧啶并嘧啶和（ｉｉ）一种皮质类固醇。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及免疫炎性疾病的治疗。
技术介绍
免疫炎性疾病(例如类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、中风诱发的脑细胞死亡、关节强硬性脊椎炎、纤维性肌痛(fibromyalgia)、以及炎性皮肤病、哮喘、多发性硬化、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、全身性硬皮病和斯耶格伦综合征(Sjgren′s syndrome))的特征在于免疫系统的调节异常以及导致对健康组织损害的机体防御的不适当激活。全世界1％的人罹患类风湿性关节炎(RA)——一种导致关节严重肿胀、疼痛且最后变形及破坏的残酷进行性疾病。根据关节炎基金会(the Arthritis Foundation)所说，类风湿性关节炎现在影响超过二百万的美国人，在他们当中，被折磨的妇女大概是三倍多。类风湿性关节炎的特征在于关节内衬和/或其它内部器官的炎症，以及存在数目升高的淋巴细胞和高水平的促炎细胞因子。类风湿性关节炎的诊断通常包括(i)关节晨僵至少持续1小时，稍后好转，(ii)同时具有软组织肿胀或液体的三个或更多个关节区的关节炎，(iii)至少一个手关节的关节炎，(iv)对称性关节炎，即同时牵涉身体两侧的同样关节区，(v)类风湿性小结，(vi)异常的血清类风湿性因子，以及(vii)后前位手和手腕放射照片的典型类风湿性关节炎的X射线照相的变化，这些包括位于所涉及关节或极明显邻近所涉及关节的侵蚀或明确的骨脱钙作用。如果有这七条标准中的至少四条，且(i)至(iv)必须已存在至少六周，则患者诊断为患有RA。(美国风湿病学学会(American College of Rheumatology)，1987，类风湿性关节炎的急性关节炎的分类标准，根据Arnett FC等，Arthritis Rheum.1988；31315-324)。对于RA的诊断，疼痛本身则不是必需的。RA的治疗一般包括针对消除关节炎临床表现的消炎策略，所述的关节炎临床表现包括滑液增稠、关节触痛以及关节僵硬的关节炎临床表现。用来对付这些体征与症状的药物通常包括(i)非类固醇抗炎药(NSAID；例如地托洛芬(detoprofen)、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸(meclofenameate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生钠、噁丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林、水杨酸胆碱、双水杨酯(salsalte)、以及水杨酸钠和水杨酸镁)——这些药可能适用于轻度RA，但好像不改变所述疾病的长期进程；以及(ii)类固醇抗炎药(例如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙)。RA的治疗也可以包括针对限制由关节炎症导致的关节长期损害与变形的策略。这样的治疗通常被称作DMARD，即疾病调修抗风湿药(例如环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、羟氯喹、柳氮磺吡啶、D-青霉胺、二甲胺四环素、金、依那西普(可溶性TNF受体)以及英夫利昔单抗(嵌合抗-TNF单克隆抗体))。对于免疫炎性疾病的治疗，需要开发新的方案。专利技术概述我们已经发现，四取代的嘧啶并嘧啶例如双嘧达莫(也称为2，6-二(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)与皮质类固醇例如氟氢可的松(即9-α-氟-11-β，17-α，21-三羟基-4-孕烯-3，20-二酮乙酸酯)或泼尼松龙(也称为1-脱氢皮质醇、1-脱氢氢化可的松、1，4-孕甾二烯(pregnadiene)-11-β，17-α，21-三醇-3，20-二酮、以及11-β，17-α，21-三羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮)的组合，导致显著抑制外周血单核细胞(PBMC)中诱导的TNFα水平。因此，本专利技术的特征为一种治疗免疫炎性疾病患者或治疗处于发生免疫炎性疾病危险之中的患者的方法。该方法包括给予(i)一种皮质类固醇和(ii)一种具有下面式(I)的、四取代的嘧啶并嘧啶， 其中每个Z和每个Z′独立地为N、O、C、 或 如果Z或Z′为O或 则p＝1，如果Z或Z′为N、 或 则p＝2，且如果Z或Z′为C，则p＝3。在式(I)中，每个R1独立地为X、OH、N-烷基(其中所述烷基具有1-20个碳原子)、具有1-20个碳原子的支链或直链烷基、或者杂环基。另一方面，当p＞1时，共用Z或Z′原子的两个R1基团可以相互结合为-(CY2)k-，其中k为4与6之间的整数，包括4和6在内。每个X独立地为Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、结构CnY2n-1的取代或未取代的环烷，其中n＝3-7(包括3和7在内)。每个Y独立地为H、F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，每个Z是相同的部分，每个Z′是相同的部分，而Z和Z′是不同的部分。所述的两种化合物按当与第二种所述化合物联合时足以治疗或预防免疫炎性疾病的量分别给予。在一个相关方面，本专利技术的特征为一种抑制有需要的患者体内产生一种或多种促炎细胞因子的方法，所述方法即通过给予(i)一种皮质类固醇和(ii)一种具有式(I)的、四取代的嘧啶并嘧啶。在特别有用的四取代的嘧啶并嘧啶中，R1是取代或未取代的呋喃、嘌呤或嘧啶，或是(CH2CH2OY)、(CH2CH(OH)CH2OY)、(HCH2CH(OH)CX3)、((CH2)nOY)(其中n＝2-5)、 或 在其它有用的四取代的嘧啶并嘧啶中，每个Z为N，且两个结合的R1基团的组合为-(CH2)5-；而每个Z′为N，且每个结合的R1基团是-CH2CH2OH。所述四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇可以是存在于包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物中的；且按足以充分抑制TNFα水平从而对患者产生治疗好处的剂量和次数，来给予四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇。可以在彼此的14天内(例如，在彼此10天内、在彼此5天内、彼此的24小时或彼此的1小时，乃至同时)，给予所述四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇。每种化合物的给予可出现例如每天1至5次，或者按需给予，以减轻症状。因此，本专利技术的特征也在于包含一种或多种四取代的嘧啶并嘧啶和一种或多种皮质类固醇的药用组合物、药物包装以及药盒。本专利技术的方法和组合物(药用组合物和药物包装)可以以四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇的较高等级组合为特色。具体地说，可以使一种、两种、三种或更多种四取代的嘧啶并嘧啶与一种、两种、三种或更多种皮质类固醇混合。在优选的实施方案中，美国食品及药物管理局(USFDA)批准所述四取代的嘧啶并嘧啶、所述皮质类固醇或它们两者用于给予人类。示范性的、在本专利技术方法和组合物中有用的四取代的嘧啶并嘧啶包括例如2，6-二取代的4，8-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。特别有用的四取代的嘧啶并嘧啶包括双嘧达莫(也称为2，6-二(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)、莫哌达莫(mopidamole)、单乙酸双嘧达莫、NU3026(2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶基嘧啶并嘧啶)、NU3059(2，6-二-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶基嘧啶并嘧啶)、NU3060(2，6-二[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶基嘧啶并嘧啶)和NU3076(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗免疫炎性疾病患者或治疗处于发生免疫炎性疾病危险之中的患者的方法，所述方法包括给予所述患者：　　　　（ａ）一种皮质类固醇，以及　　　　（ｂ）一种具有下式的化合物，　　　　＊＊＊　　　　其中每个Ｚ和每个Ｚ′独立地为Ｎ、Ｏ、Ｃ、－＊－、－（－ＣＨ↓［２］）↓［１－３］＊或－（－ＣＨ↓［２］）↓［１－３］＊，　　　　其中如果Ｚ或Ｚ′为Ｏ或－＊－，则ｐ＝１，　　　　如果Ｚ或Ｚ′为Ｎ、－（－ＣＨ↓［２］）↓［１－３］＊或－（－ＣＨ↓［２］）↓［１－３］＊，则ｐ＝２，　　　　如果Ｚ或Ｚ′为Ｃ，则ｐ＝３；　　　　每个Ｒ↓［１］独立地为Ｘ、ＯＨ、Ｎ－烷基、具有１－２０个碳原子的支链或直链烷基、杂环基，或者，当ｐ＞１时，共用Ｚ或Ｚ′原子的两个Ｒ↓［１］基团可相互结合为－（ＣＹ↓［２］）↓［ｋ］－，其中ｋ为４与６之间的整数，包括４和６在内。　　　　每个Ｘ独立地为Ｙ、ＣＹ↓［３］、Ｃ（ＣＹ↓［３］）↓［３］、ＣＹ↓［２］ＣＹ↓［３］、（ＣＹ↓［２］）↓［１－５］ＯＹ、Ｃ↓［ｎ］Ｙ↓［２ｎ－１］，其中ｎ＝３－７，包括３和７在内；且　　　　每个Ｙ独立地为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；　　　　其中所述化合物和所述皮质类固醇按足以治疗所述患者的量和持续时间同时给予或者在彼此的１４天内给予。...

【技术特征摘要】
US 2001-10-5 60/327,6741.一种治疗免疫炎性疾病患者或治疗处于发生免疫炎性疾病危险之中的患者的方法，所述方法包括给予所述患者(a)一种皮质类固醇，以及(b)一种具有下式的化合物， 其中每个Z和每个Z′独立地为N、O、C、 或 其中如果Z或Z′为O或 则p＝1，如果Z或Z′为N、 或 则p＝2，如果Z或Z′为C，则p＝3；每个R1独立地为X、OH、N-烷基、具有1-20个碳原子的支链或直链烷基、杂环基，或者，当p＞1时，共用Z或Z′原子的两个R1基团可相互结合为-(CY2)k-，其中k为4与6之间的整数，包括4和6在内。每个X独立地为Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、CnY2n-1，其中n＝3-7，包括3和7在内；且每个Y独立地为H、F、Cl、Br或I；其中所述化合物和所述皮质类固醇按足以治疗所述患者的量和持续时间同时给予或者在彼此的14天内给予。2.权利要求1的方法，其中所述化合物为2，6-二取代的4，8-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。3.权利要求1的方法，其中所述化合物是双嘧达莫、莫哌达莫、单乙酸双嘧达莫、NU3026(2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶基嘧啶并嘧啶)、NU3059(2，6-二-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶基嘧啶并嘧啶)、NU3060(2，6-二[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶基嘧啶并嘧啶)或NU3076(2，6-二(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶)。4.权利要求3的方法，其中所述化合物为双嘧达莫。5.权利要求1的方法，其中所述皮质类固醇是阿尔孕酮、6-α-氟代泼尼松龙、6-α-甲泼尼龙、21-醋酸6-α-甲泼尼龙、6-α-甲泼尼龙21-半琥珀酸钠盐、21-乙酸17-丁酸6-α，9-α-二氟泼尼松龙、安西法尔、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松一水合物、6-β-羟基皮质醇、倍他米松、17-戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、新戊酸氯可托龙、可的松、醋酸可的松、可托多松、地夫可特、21-脱氧皮质醇、地泼罗酮、地西龙、地奈德、去羟米松、地塞米松、21-醋酸地塞米松、二氯松、二氟拉松、双醋二氟拉松、二氟可龙、多倍他索、氟氢可的松、氟米松、新戊酸氟米松、氟莫奈德、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松、9-氟代可的松、氟羟基雄甾烯二酮、氟米龙、醋酸氟米龙、氟甲睾酮、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、卤泼尼松、hyrcanoside、氢化可的松、醋酸氢可的松、丁酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松probutate、戊酸氢化可的松、6-羟基地塞米松、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、异泼尼定、甲氯松、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、琥钠甲泼尼龙、帕拉米松、醋酸帕拉米松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙间位磺基苯甲酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、21-游离半琥珀酸泼尼松龙、21-醋酸泼尼松龙、21-(β-D-葡糖苷酸)泼尼松龙、泼尼松、泼尼立定、普西奈德、曲洛奈德、曲安西龙、曲安奈德、21-棕榈酸曲安奈德、双醋曲安西龙、己曲安奈德或渥曼青霉素。6.权利要求5的方法，其中所述皮质类固醇是氟氢可的松或泼尼松龙。7.权利要求6的方法，其中所述化合物是双嘧达莫。8.权利要求1的方法，其中在彼此的10天内给予所述化合物和所述皮质类固醇。9.权利要求8的方法，其中在彼此的5天内给予所述化合物和所述皮质类固醇。10.权利要求9的方法，其中在彼此的24小时内给予所述化合物和所述皮质类固醇。11.权利要求10的方法，其中同时给予所述化合物和所述皮质类固醇。12.权利要求11的方法，其中在同一药用制剂中给予所述化合物和所述皮质类固醇。13.权利要求1的方法，其中所述免疫炎性疾病是类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、炎性皮肤病或中风诱发的脑细胞死亡。14.权利要求1的方法，其中以0.5-800mg/天的量给予所述化合物，而以0.1-1500mg/天的量给予所述皮质类固醇。15.权利要求14的方法，其中以18-600mg/天的量给予所述化合物，而以0.5-30mg/天的量给予所述皮质类固醇。16.权利要求15的方法，其中以0.5-10mg/天的量给予所述皮质类固醇。17.一种药用组合物，所述组合物包含(i)一种皮质类固醇，(ii)一种具有下式的化合物， 其中每个Z和每个Z′独立地为N、O、C、 或 其中如果Z或Z′为O或 则p＝1，如果Z或Z′为N、 或 则p＝2，如果Z或Z′为C，则p＝3；每个R1独立地为X、OH、N-烷基、具有1-20个碳原子的支链或直链烷基、杂环基，或者，当p＞1时，共用Z或Z′原子的两个R1基团可以相互结合为-(CY2)k-，其中k为4与6之间的整数，包括4和6在内。每个X独立地为Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、CnY2n-1，其中n＝3-7，包括3和7在内；且每个Y独立地为H、F、Cl、Br或I；以及(iii)药学上可接受的赋形剂。18.权利要求17的组合物，其中所述化合物为2，6-二取代的4，8-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。19.权利要求18的组合物，其中所述化合物是双嘧达莫、莫哌达莫、单乙酸双嘧达莫、NU3026、NU3059、NU3060或NU3076。20.权利要求17的组合物，其中所述皮质类固醇是阿尔孕酮、6-α-氟代泼尼松龙、6-α-甲泼尼龙、21-醋酸6-α-甲泼尼龙、6-α-甲泼尼龙21-半琥珀酸钠盐、21-乙酸17-丁酸6-α，9-α-二氟泼尼松龙、安西法尔、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松一水合物、6-β-羟基皮质醇、倍他米松、17-戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、新戊酸氯可托龙、可的松、醋酸可的松、可托多松、地夫可特、21-脱氧皮质醇、地泼罗酮、地西龙、地奈德、去羟米松、地塞米松、21-醋酸地塞米松、二氯松、二氟拉松、双醋二氟拉松、二氟可龙、多倍他索、氟氢可的松、氟米松、新戊酸氟米松、氟莫奈德、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松、9-氟代可的松、氟羟基雄甾烯二酮、氟米龙、醋酸氟米龙、氟甲睾酮、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、卤泼尼松、hyrcanoside、氢化可的松、醋酸氢可的松、丁酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松probutate、戊酸氢化可的松、6-羟基地塞米松、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、异泼尼定、甲氯松、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、琥钠甲泼尼龙、帕拉米松、醋酸帕拉米松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙间位磺基苯甲酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、21-游离半琥珀酸泼尼松龙、21-醋酸泼尼松龙、21-(β-D-葡糖苷酸)泼尼松龙、泼尼松、泼尼立定、普西奈德...

【专利技术属性】
技术研发人员：C凯斯，A博里西，G齐默曼，ER约斯特普里斯，P马尼瓦萨坎，N胡尔斯特，MA福利，
申请(专利权)人：康宾纳特克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]