氘代的取代的二氢呋喃酮以及包含该化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及氘代的取代的二氢呋喃酮以及包含该化合物的药物组合物。此外，本发明专利技术还涉及氘代的取代的二氢呋喃酮用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的应用。再者本发明专利技术还公开了一种药物组合物，其除制药学上可接受的助剂和／或添加剂外还包含用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及氘代的取代的二氢呋喃酮以及包含该化合物的药物组合物。经取代的二氢呋喃酮的已知代表是Rofecoxib(EP705254，US5474995)，其此外作为选择性COX-2-抑制剂用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、成年人的急性疼痛和原发性痛经。本专利技术的任务是提供取代的二氢呋喃酮，其与已知的化合物相比具有改善的药物动力学和/或药效学上的性能。现在令人惊奇地发现，本专利技术的氘代的取代的二氢呋喃酮与未氘代的化合物相比具有明显较好的药物动力学和/或药效学上的性能。根据本专利技术，本专利技术的任务也可以通过提供通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮来解决 其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，R4相互独立地是H或D，并且其中基团R1至R4中的至少一个是D或包含D。优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，且R4相互独立地是H或D。特别优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互独立地是H或D，且R4相互独立地是H或D。更优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3是D，且R4相互独立地是H或D。此外，还优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，且R4是D。有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互独立地是H或D，R4相互独立地是H或D。特别有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3是D，且R4相互独立地是H或D。更有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，且R4是D。根据本专利技术优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2和R3是D，且R4相互独立地是H或D。此外，根据本专利技术还优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互独立地是H或D，且R4是D。根据本专利技术特别优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3和R4是D。有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2和R3是D，且R4是相互独立地是H或D。特别有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互独立地是H或D，且R4是D。更有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，且R3和R4是D。优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2、R3和R4是D。特别优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2、R3和R4是D。根据本专利技术特别优选地是下列氘代的取代的二氢呋喃酮d14-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[d7-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，4-[4-(三氘代甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)-d5-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。此外，优选地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经。特别优选地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于制备治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的药物组合物。特别优选的是药物组合物，其除制药学上可接受的助剂和/或添加剂外还包含用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐。本专利技术的氘代的取代的二氢呋喃酮的制备部分按照氘代化合物的已知制备方法以及在采用氘代率超过98％的氘代原料的情形下按照制备未氘代的类似物的方法进行。因此，使视需要经氘代的α-溴-4-(甲基磺酰基)乙酰苯(其是通过视需要氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯的溴化反应获得的(类似于US2763692或EP 705254))与视需要氘代的苯乙酸反应。根据所采用的原料，本专利技术的二氢呋喃酮在R1和/或R2和/或R3和/或R4位上被氘代。为了合成氘代的α-溴-4-(甲基磺酰基)乙酰苯可用各种不同的反应路径。因此可以按照Miura等(Bulletin of the Chemical Society ofJapan，Vol.50，Nr.5，1142-1146，1977)，从2，3，4，5，6-d5-苯胺出发制备2，3，4，5，6-d5-苯硫酚，其然后类似于DE 2649590用甲醇或氘代的甲醇或类似于EP 206677用硫酸二甲酯或氘代的硫酸二甲酯S-甲基化。然后例如类似于Cutler等(Journal of the American ChemicalSociety，Vol.74，S.5475-5481，1952)将氘代的二甲硫在使用视需要氘代的乙酰氯的情形下通过弗瑞德-克来福-乙酰化作用转化为氘代的4-(甲基硫基)乙酰苯。由其通过例如类似于EP 705254的氧化反应获得氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯。另有合成氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯的方法是通过氘代的4-氯乙酰苯进行的，其是通过氘代的氯苯的弗瑞德-克来福-乙酰化作用获得的。这种乙烷酮(Ethanon)例如类似于JP 8143534被视需要氘代的甲硫醇钠(Natriummethanthiolat)转化为氘代的4-(甲基硫代)乙酰苯。类似于DE 1804266，这种氘代的甲硫醇钠可以通过氘代的二甲硫被NaOH转化而获得。然后，氧化为氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯的反应如第一反应路径所示来进行。为了制备本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的氘代的取代的二氢呋喃酮：＊＊＊其中Ｒ↑［１］是甲基或部分或完全氘代的甲基，Ｒ↑［２］相互独立地是Ｈ或Ｄ，Ｒ↑［３］相互独立地是Ｈ或Ｄ，Ｒ↑［４］相互独立地是Ｈ或Ｄ，并且其中基团 Ｒ↑［１］至Ｒ↑［４］中的至少一个是Ｄ或包含Ｄ。

【技术特征摘要】
DE 2001-12-12 10162120.51.通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮 其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，R4相互独立地是H或D，并且其中基团R1至R4中的至少一个是D或包含D。2.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，R4相互独立地是H或D。3.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互独立地是H或D，R4相互独立地是H或D。4.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3是D，R4相互独立地是H或D。5.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，R4是D。6.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互独立地是H或D，R4相互独立地是H或D。7.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3是D，R4相互独立地是H或D。8.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，R3相互独立地是H或D，R4是D。9.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2和R3是D，R4相互独立地是H或D。10.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互独立地是H或D，R4是D。11.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是甲基或部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，且R3和R4是D。12.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2和R3是D，和R4是相互独立地是H或D。13.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2是D，R3相互独立地是H或D，且R4是D。14.权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R1是部分或完全氘代的甲基，R2相互独立地是H或D，且R3和R4是D。15.权利要求1的氘代的取...

【专利技术属性】
技术研发人员：RG阿尔肯，
申请(专利权)人：图里库姆药物发展股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]