作为磷酸二酯酶VII抑制剂的吡咯并嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的吡咯并嘧啶衍生物，其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｘ具有权利要求１中给出的含义。所述衍生物可作为磷酸二酯酶Ⅶ抑制剂，并且可用于治疗骨质疏松症、肿瘤、恶病质、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、糖尿病、炎症过程、过敏、哮喘、自身免疫疾病、心肌疾病和ＡＩＤＳ。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物， 其中，X为苯基或Het，其分别是未取代的或被R1和/或R2单取代或多取代，R1和R2彼此独立地为A、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’或Hal，R1和R2也可以合在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R3为A、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NHB、NAA’、NHCOA、NHCOOA、NHCOB、NHCOOB、COOH、COOA、COOB、CONH2、CONHA、CONHB、CONAA’或Hal，R4为含有最多10个碳原子的支链或直链烷基或链烯基，其可被1至5个F和/或Cl原子取代和/或其中的一个或多个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NA、NHCO、NACO、NHCOO或NACOO替换，或含3至7个碳原子的环烷基或环烯基，其中的一个或两个CH2基团可被O、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NA、NH、NHA、NHCONH、NACONH、NACONA、NHCO、NACO、NHCOO或NACOO替换，R5为OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’或Hal，R6为H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’或Hal，A和A′彼此独立地为含有最多10个碳原子的支链或直链烷基或链烯基，其可被1至5个F和/或Cl原子取代和/或其中的一个或多个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NR7、NHCO、NR7CO、NHCOO或NR7COO替换，A和A′也可以合在一起为含3至7个碳原子的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被CHR7、CHR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、NHCO、NR7CO、NHCOO或NR7COO替换，B为苯基或Het，其分别是未取代的或被R1和/或R2单取代或多取代，Het为含1-3个N、O和/或S原子的芳族5-或6-元杂环，其是未取代的或被A”、Hal或CF3单取代、二取代或三取代，R7和R8彼此独立地为含有最多5个碳原子的支链或直链烷基或链烯基，其可被1至5个F和/或Cl原子取代和/或其中的一个或多个CH2基团可被O、S、SO、SO2或NH替换，A”为含1至6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。在例如WO 01/32618中公开了作为磷酸二酯酶VII抑制剂的吡咯衍生物。本专利技术基于以下目的发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于药物生产的新化合物。已经发现式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，并且具有较好的耐受性。具体地讲，它们表现出对“咯利普兰不敏感的”cAMP磷酸二酯酶(PDEVII)的特异性抑制。用例如M.A.Giembycz等人在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中所述的方法可测定式I化合物的生物学活性。本专利技术的化合物对cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的亲和力可通过测定它们的IC50值(达到50％抑制酶活性时所需的抑制剂浓度)而测定。为了进行测定，使用均化的SK-N-SH成神经细胞瘤细胞而非T-淋巴细胞，并用CI-930进行PDE III抑制。其为选择性PDE III抑制剂(J.A.Bristol等人，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。或者，用HUT-78替换SK-N-SH，用trequensin代替CI-930进行抑制(D.Ruppert等人，Life Sci.312037，1982)。式I化合物可用于治疗哮喘疾病。例如按照与T.Olsson，Acta Allergologica 26，438-447(1971)中相似的方法可测定平喘作用。由于cAMP可抑制溶骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等人，M 681和K.Miyamoto，M 682，美国骨与矿物研究协会(American Society forBone and Mineral Research)第18次年会的摘要，1996)，因此式I化合物可用于治疗骨质疏松症。该化合物还表现出对TNFα(肿瘤坏死因子)生产的对抗作用，并且因此适合于治疗过敏和炎症疾病、自身免疫疾病如例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植排斥反应、恶病质和败血症。式I物质的消炎作用以及其治疗例如自身免疫疾病如多发性硬化症或类风湿性关节炎的效力可按照与N.Sommer等人，Nature Medicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等人，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)中相似的方法来确定。该化合物可用于治疗恶病质。其抗恶病质的作用可通过恶病质TNF-依赖模型进行测试(P.Costelli等人，J.Clin.Invest.95，236ff.(1995)；J.M.Argiles等人，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))。PDE VII抑制剂也可抑制肿瘤细胞的生长，并且因此也适合用于治疗肿瘤(关于PDE IV抑制剂，参见D.Marko等人，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。它们还可用于治疗败血症以及用于治疗记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS，此外还可用于治疗T-细胞依赖性疾病(L.Li等人，Science，1999，283，848-851)。例如PDE IV抑制剂在治疗哮喘、炎症疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、AIDS、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移中的作用例如在EP 77 92 91中有描述。式I化合物在人药和兽药中可用作药物活性化合物。它们还可用作制备其它药物活性化合物的中间体。此外，本专利技术还涉及式I的7型磷酸二酯酶抑制剂(PDE VII抑制剂)在治疗疾病中的用途，并且涉及式I化合物与其它药物的联合。参考WO 01/57025，其公开了作为PDE IV抑制剂的特定嘧啶衍生物、其在治疗疾病中的用途以及其与其它药物的联合。相应地，本专利技术具体提供了式I化合物及其可药用盐和溶剂化物在制备用于治疗患有由PDE VII同工酶通过调节人嗜酸性粒细胞活化和脱粒而介导的疾病或病情的患者的药物中的用途。本专利技术还涉及用于治疗或预防可被具有PDE VII抑制活性的化合物治疗或影响的疾病的式I化合物及其可药用盐和溶剂化物。WO 01/57025公开了各种体外分析法和动物模型试验，与其中提及的PDE IV抑制剂类似，其能提供足以确定和证明式I化合物的治疗效用的数据。式I化合物可抑制PDE VII同工酶，并且由于PDE VII家族同工酶在所有哺乳动物的生理学本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｘ为苯基或Ｈｅｔ，其分别是未取代的或被Ｒ↑［１］和／或Ｒ↑［２］单取代或多取代，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地为Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ↓［２］Ａ、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２ ］、ＳＯ↓［２］ＮＨＡ、ＳＯ↓［２］ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’或Ｈａｌ，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］也可以合在一起为 －ＯＣＨ↓［２］Ｏ－或－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ－，Ｒ↑［３］为Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ↓［２］Ａ、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨＡ、ＳＯ↓［２］ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＨＢ、Ｎ ＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＢ、ＮＨＣＯＯＢ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨＢ、ＣＯＮＡＡ’或Ｈａｌ，Ｒ↑［４］为含有最多１０个碳原子的支链或直链烷基或链烯基，其可被１至５个Ｆ和／ 或Ｃｌ原子取代和／或其中的一个或多个ＣＨ↓［２］基团可被Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＨ、ＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯ或ＮＡＣＯＯ替换，或含３至７个碳原子的环烷基或环烯基，其中的一个或两个ＣＨ↓［２］基团可被Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ Ｏ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ、ＳＯ↓［２］ＮＡ、ＮＨ、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＡＣＯＮＨ、ＮＡＣＯＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯ或ＮＡＣＯＯ替换，Ｒ↑［５］为ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ↓［２］Ａ、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、 ＳＯ↓［２］ＮＨＡ、ＳＯ↓［２］ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’或Ｈａｌ，Ｒ↑［６］为Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、 ＳＯ↓［２］Ａ、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨＡ、ＳＯ↓［２］ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’或Ｈａｌ， Ａ和Ａ’彼此独立地为含有最多１０个碳原子的支链或直链烷基或链烯基，其可被１至５个Ｆ和／或Ｃｌ原子取代和／或其中的一个或多个ＣＨ...

【技术特征摘要】
DE 2001-12-24 10163991.01.式I化合物 其中X 为苯基或Het，其分别是未取代的或被R1和/或R2单取代或多取代，R1和R2彼此独立地为A、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’或Hal，R1和R2也可以合在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R3为A、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NHB、NAA′、NHCOA、NHCOOA、NHCOB、NHCOOB、COOH、COOA、COOB、CONH2、CONHA、CONHB、CONAA′或Hal，R4为含有最多10个碳原子的支链或直链烷基或链烯基，其可被1至5个F和/或Cl原子取代和/或其中的一个或多个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NA、NHCO、NACO、NHCOO或NACOO替换，或含3至7个碳原子的环烷基或环烯基，其中的一个或两个CH2基团可被O、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NA、NH、NHA、NHCONH、NACONH、NACONA、NHCO、NACO、NHCOO或NACOO替换，R5为OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA′、CN、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA′或Hal，R6为H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA′、CN、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA′或Hal，A和A′ 彼此独立地为含有最多10个碳原子的支链或直链烷基或链烯基，其可被1至5个F和/或Cl原子取代和/或其中的一个或多个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NR7、NHCO、NR7CO、NHCOO或NR7COO替换，A和A′ 也可以合在一起为含3至7个碳原子的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被CHR7、CHR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、NHCO、NR7CO、NHCOO或NR7COO替换，B 为苯基或Het，其分别是未取代的或被R1和/或R2单取代或多取代，Het 为含1-3个N、O和/或S原子的芳族5-或6-元杂环，其是未取代的或被A”、Hal或CF3单取代、二取代或三取代，R7和R8彼此独立地为含有最多5个碳原子的支链或直链烷基或链烯基，其可被1至5个F和/或Cl原子取代和/或其中的一个或多个CH2基团可被O、S、SO、SO2或NH替换，A″ 为含1至6个碳原子的烷基，且Hal 为F、Cl、Br或I，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。2.权利要求1的化合物，其中X 为被R1单取代的苯基，或是未取代的Het，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。3.权利要求1或2的化合物，其中R1为A或Hal，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。4.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物，其中R3为COOA″或COOH，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。5.权利要求1至4中一项或多项所述的化合物，其中R4为可被1-5个F或Cl原子取代的含1、2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烷基，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。6.权利要求1至5中一项或多项所述的化合物，其中R5为Cl或OH，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。7.权利要求1至6中一项或多项所述的化合物，其中R6为H，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。8.权利要求1的化合物，其中X 为被R1单取代的苯基，或是未取代的Het，R1为A或Hal，R3为COOA″或COOH，R4为可被1-5个F或Cl原子取代的含1、2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烷基，R5为Cl或OH，R6为H，Het 为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，A和A″ 彼此独立地为可被1-5个F或Cl原子取代的含1、2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烷基，Hal 为F、Cl或Br，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。9.选自以下的权利要求1的式I化合物5-异丙基-4-氧代-7-对甲苯基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，5-甲基-4-氧代-7-(3-氯苯基)-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，5-甲基-4-氧代-7-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，5-甲基-4-氧代-7-(2-氟苯基)-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，5-丙基-4-氧代-7-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，5-甲基-4-氧代-7-(4-氯苯基)-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，5-甲基-4-氧代-7-对甲苯基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，5-甲基-4-氧代-7-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸甲酯，5-甲基-4-氧代-7-苯基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，5-甲基-4-氧代-7-(2-噻吩基)-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。10.作为磷酸二酯酶VII抑制剂的权利要求1至9中一项或多项所述的式I化合物。11.用于治疗或预防可被具有PDE VII-抑制活性的化合物治疗或影响的疾病的权利要求1至9中一项或多项所述的式I化合物及其可药用盐和溶剂化物。12.以下的方法a)用于制备其中R5为OH的式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于将式II化合物 其中R3、R4和X如权利要求1中所定义，与式III化合物反应R6-COOH III其中R6如权利要求1中所定义，或者b)用于制备其中R5为OH的式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于将式IV化合物环化 其中R3、R4、R6和X如权利要求1中所定义，或c)用于制备如下式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其中R5为OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA′、CN、NO2、NH2、NHA、NAA′、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA或CONAA′，其特征在于将式V化合物 其中R3、R4、R6和X如权利要求1中所定义，与式VI化合物反应R5-H VI其中R5如以上所定义，和/或通过用酸处理将式I的碱性化合物转化成其盐之一。13.一种药物，含有至少一种权利要求1至9中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，如果需要，还含有赋形剂和/或辅助剂。14.权利要求1至9中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗患有由PDE VII同工酶通过调节人嗜酸性粒细胞的活化和脱粒而介导的疾病或病情的患者的药物中的用途。15.权利要求14所述的权利要求1至9中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用盐或溶剂化物的用途，其用于制备用于治疗过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症疾病、自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、败血症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物。16.权利要求14或15中所述的权利要求1至9的式I化合物的用途，其用于制备用于治疗或预防选自以下的一种或多种疾病、紊乱和病情的药物任何类型、病因或发病机制的哮喘；或选自下组的哮喘特应性哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE介导的哮喘；支气管哮喘；神经性哮喘；真气喘；由病理生理学紊乱引起的内因性哮喘；因环境因素引起的外因性哮喘；病因未知或不明的神经性哮喘；非特应性哮喘；支气管哮喘；气肿性哮喘；运动性哮喘；职业性哮喘；由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘；非变应性哮喘；早期哮喘；气喘婴儿综合症；慢性或急性支气管收缩；慢性支气管炎；小气道阻塞；和肺气肿；任何类型、病因或发病机制的梗阻性或炎症气道疾病；或选自下组的梗阻性或炎症气道疾病哮喘；尘肺、慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支气管炎、肺气肿或与其有关的呼吸困难的COPD；以不可逆、进行性气道阻塞为特征的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和其它药物治疗引起的气道高反应性加剧；任何类型、病因或发病机制的尘肺；或选自铝尘肺或铝土矿工人疾病、炭肺或矿工气喘、石棉肺或汽管装配工气喘、石末沉积症或石末病、因吸入鸵鸟羽毛灰尘引起的鸵鸟毛尘肺、因吸入铁微粒引起的肺铁末沉着病、硅肺或磨工病、棉尘肺或棉花灰尘哮喘和滑石粉尘肺的尘肺；任何类型、病因或发病机制的支气管炎；或选自急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、感染性气喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌或链球菌所致的支气管炎和肺泡支气管炎的支气管炎；任何类型、病因或发病机制的支气管扩张；或选自圆柱形支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、毛细管支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张和滤泡性支气管扩张的支气管扩张症；季节性过敏性鼻炎；或常年性过敏性鼻炎；或任何类型、病因或发病机制的鼻窦炎；或选自化脓性或非化脓性鼻窦炎的鼻窦炎；急性或慢性鼻窦炎；和筛骨、前、颚骨或蝶骨鼻窦炎，任何类型、病因或发病机制的类风湿性关节炎；或选自急性关节炎、急性痛风性关节炎、慢性炎症关节炎、退行性关节炎、传染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、银屑病关节炎和椎骨关节炎的类风湿性关节炎；与炎症有关的痛风、发热和疼痛；任何类型、病因或发病机制的与嗜酸性粒细胞有关的疾病；或者选自下组的与嗜酸性粒细胞有关的疾病嗜酸性粒细胞增多症；肺嗜酸粒细胞浸润症；Loffier′s综合症；慢性嗜酸细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：HM埃根韦勒，M沃尔夫，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]