【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物应用，具体涉及一种乌苯美司在制备抑制parthanatos细胞死亡药物中的应用。
技术介绍
1、当细胞中的parp-1处于过度激活的状态时会导致细胞以一种新型方式走向死亡，在这一过程中par聚合物既是细胞死亡信号同时也是中介物，所以也将这种死亡方式称为parthanatos，parthanatos是2007年发现的一种新形式的程序性细胞死亡方式。
2、parthanatos的死亡机制包括dna损伤、parp-1的过度激活、nad+和atp的耗竭、aif与mif复合体入核、dna的片段化。例如电离辐射，暴露于n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)或dna烷基化剂n-甲基-n0-硝基-n-亚硝基胍(mnng)、氧葡萄糖剥夺(ogd)或与过氧化氢和其他活性氧(ros)长期处理都会直接引发dna损伤，导致parp-1过度激活并产生长链和支链par聚合物。par的形成消耗细胞内的nad+作为反应底物，而nad+再合成需要约2-4个atp分子进一步消耗内源性功能分子。parp-1过度活化产生的par从细胞核释放到胞浆中，在那里它与凋亡诱导因子(aif)结合，导致aif从线粒体释放。一旦aif从线粒体的外表面释放到细胞质中，它就会与巨噬细胞迁移抑制因子(mif)结合，一起转移到细胞核。mif是一种dna核酸酶，可将基因组dna裂解为大片段(约20-50kb片段)，导致染色质和核浓缩片段，进而引发细胞死亡。
3、parp1是第一个被发现具有par(聚adp核糖)修饰活性的蛋白，能够以nad+为底物合成直线状
4、既往研究尝试用parp1抑制剂来保护受损神经元，在使用parp1抑制剂期间的确具有维持神经细胞存活作用，然而由于parp1募集dna修复蛋白的活性也受到抑制造成受损dna不能被正确修复，因此一旦撤除parp1抑制剂，已经累积的大量dna损伤的细胞还是会继续发生parthanatos。这也导致parp1抑制剂在临床应用于神经保护药的使用中受到限制。因此迫切需要开发新的通过抑制parp1下游蛋白功能保护神经细胞的新药。靶向parthanatos的阻断剂对于相关疾病的治疗很有应用价值。但是目前相关药物的开发仍存在很大缺口。
5、乌苯美司(ubenimex)商品名为百士欣(bestatin)，化学名称为n-[(2s,3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸，是一种有机化合物，化学式为c16h24n2o4，是细胞表面氨基肽酶n/cd13(aminopeptidase n/cd13，apn/cd13)、氨基肽酶b的抑制剂，主要通过调节机体免疫功能及诱导肿瘤细胞凋亡等发挥抗肿瘤作用。呈白色结晶粉末状，易溶于冰醋酸，在水或甲醇中微溶，结构如图1所示。1987年作为具有免疫调节功能的抗癌辅助药在日本正式上市。现有研究显示乌苯美司最主要的抑制靶点为氨肽酶，此酶通过水解肽段氨基端上氨基酸来降解细胞外基质和基底膜，进而促进肿瘤的转移，在一些高侵袭性、快速增殖的恶性肿瘤中表达上调[11]。乌苯美司可通过结合氨肽酶的zn2+和疏水活性中心抑制氨肽酶的活性[12]。目前在乌苯美司抑制的十几种氨肽酶中，研究较多的是氨肽酶n(aminopeptidase n，又称cd13)和氨肽酶b，其中又以cd13最为重要。除上述氨肽酶的共同水解作用影响肿瘤侵袭转移之外，cd13还与血管形成、病毒受体、抗原呈递、调节细胞因子相关[13]。harbut等[14]在2008年研制的具有乌苯美司活性的高效探针可更广泛地检测金属氨肽酶在不同生物系统中的功能特性。除了靶向氨肽酶，乌苯美司另一个抑制靶点是白三烯a4(leukotriene a4，lta4)水解酶，两者结合过程中glu-296是重要的结构决定因素[12]。此外，有研究者发现乌苯美司还是一种肿瘤二肽酶的竞争性抑制剂，此酶从小鼠腹水肿瘤细胞中分离纯化得到，与氨肽酶结合方式不同的是，乌苯美司与二肽酶结合过程虽缓慢，但并不紧密[15]。综上，乌苯美司的作用靶点主要为氨肽酶和lta4水解酶。早期认为，乌苯美司在体内的抗肿瘤活性是通过影响机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞的，如激活免疫细胞巨噬细胞，降解灭活免疫活性因子，活化粒细胞和nk细胞，促进抗肿瘤非特异性免疫反应等，随后大量研究发现即使不通过免疫反应，乌苯美司依然具有抗肿瘤作用，因而乌苯美司的抗肿瘤作用包括直接的以及通过免疫调节产生的间接抗肿瘤作用。2000年，imamura和kimura发现人早幼粒急性白血病细胞系hl60细胞增殖可被乌苯美司抑制。乌苯美司还可直接诱导慢性粒细胞性白血病细胞k562细胞产生凋亡效应，抑制细胞增殖。该过程依赖于caspase-3的活化，还与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，mapk)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，gsk-3β)的磷酸化以及细胞周期蛋白d1表达受到抑制有关。在正常大肠癌细胞中死亡相关蛋白激酶(deathassociatedprotein kinase，dapk)基因启动子是呈甲基化状态的，而用乌苯美司处理细胞后，该基因启动子逆转为去甲基化状态，dapk mrna和蛋白均恢复表达，细胞增殖被抑制并发生凋亡。另有文献表明乌苯美司及其类似物通过结合bir3结构域，致使凋亡抑制因子1自动泛素化从而被降解，最终导致肿瘤细胞发生凋亡。长久以来，乌苯美司主要用于肿瘤的辅助治疗，提高机体免疫力，减轻化疗中的不良反应，提高患者生活质量。
6、大量文献显示，乌苯美司用于胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、急性髓系白血病、肾癌等恶性肿瘤的临床试验和治疗，乌苯美司会通过增加患者外周血中cd3+、cd4+淋巴细胞数量，提高cd4+/cd8+比值，改善nk细胞活性，调节免疫因子，增强no分泌能力及巨噬细胞吞噬功能，使外周血髓系衍生抑制细胞(myeloid derived suppressor cells，mdscs)和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，tams)恢复至正常水平等生物效应来改善机体免疫机能。
7、对乌苯美司相关研究进行检索过程中发现，目前尚未有现有技术公开过乌苯美司与parthanatos之间的关系，也没有任何现有技术公开过乌苯美司通过抑制parthanatos细胞死亡来治疗相关疾病。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供了乌苯美司在制备抑制parthanatos细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.乌苯美司在制备抑制Parthanatos细胞死亡药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的乌苯美司在制备抑制Parthanatos细胞死亡药物中的应用，其特征在于，所述乌苯美司为醋酸乌苯美司或盐酸乌苯美司。
3.乌苯美司在制备治疗帕金森病药物中的应用，其特征在于，所述乌苯美司通过抑制Parthanatos细胞死亡来治疗帕金森病。
【技术特征摘要】
1.乌苯美司在制备抑制parthanatos细胞死亡药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的乌苯美司在制备抑制parthanatos细胞死亡药物中的应用，其特征在于，...
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