微乳预浓缩物制造技术

本发明专利技术提供一种微乳预浓缩物，其包含活性成分，油，表面活性剂，和选自丙二醇二乙酸酯、丙二醇一乙酸酯和上述物质的盐的亲水性溶剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及微乳预浓缩物。
技术介绍
微乳被用作几乎不溶于水的疏水性药物的增溶制剂。因为它的外相是水和在贮存期限内它的稳定性未达到理想水平，水包油型(Q/W)微乳难以商业化生产。因为该原因，已经经常使用由亲水相，亲油相，和表面活性剂组成的含有药物的胶囊包封(capsulated)的微乳预浓缩物。在口服给药后，通过胃液分解和溶解胶囊包封的微乳预浓缩物以形成微乳。微乳预浓缩物的实例包括携带环孢菌素的Sandimmun NeoralTM，一种广泛知名的疏水性药物，其在EP520949A1(Novartis)中公开，乳薊(Cardusmarianus)提取物或水飞蓟素，其在US 2001/005726AA中公开，和一种含有作为活性成分的二羧酸联苯二甲酯的口服微乳组合物，其在韩国公开出版物1998-083257中公开。然而，上述专利中公开的微乳预浓缩物仅用于携带疏水性药物，而不用于亲水性药物或蛋白质药物，因此具有有限的应用。用该微乳预浓缩物制备药物受它们亲水相的选择的限制。例如，丙二醇，聚乙二醇，或乙醇，如果用于亲水相，在封装期间随时间可能汽化或可能接触或吸收到软胶囊的明胶壳中，由此改变微乳的原始组成，最终导致药物的沉淀和分离。特别是，乙醇可随时间完全汽化。由于在封装期间它们的明胶壳与微乳的亲水相反应，软胶囊失去它们的形状，内容物通过缝中间隙泄漏，从而降低产率。在软胶囊干燥和老化的干燥过程中，发生明胶壳的水分和微乳的亲水相之间的不可逆的溶剂替换，和其它成分的迁移，由此大大地改变微乳中亲水相的原始组成。结果，药物被分离而破坏微乳系统。这些不利的现象在贮存期限内持续出现，使得难以大量生产和大量市场化药物微乳。
技术实现思路
本专利技术提供微乳预浓缩物，其能够运送亲水的和蛋白质药物以及疏水性药物，并且在封装期间没有与明胶壳的相互作用，从而保证产品的稳定性。按照本专利技术的一方面，提供微乳预浓缩物，其包含活性成分；油；表面活性剂；和选自丙二醇二乙酸酯，丙二醇一乙酸酯和上述物质的盐的亲水性溶剂。在按照本专利技术的微乳预浓缩物中，优选地，油、亲水性溶剂和表面活性剂的总和与活性成分的重量比率为0.5-10。优选油、亲水性溶剂和表面活性剂的重量比为0.5-60∶0.5-60∶0.5-80。更优选地，油，亲水性溶剂，和表面活性剂的重量比为5-30∶5-30∶5-60。按照本专利技术的微乳预浓缩物可以另外包含药用添加剂。药用添加剂可以是选自抗氧化剂，增稠剂，防腐剂，和调味剂中的至少一种。本专利技术提供包含微乳预浓缩物的口服药物制剂。口服药物制剂可以是任何剂型，例如软胶囊，明胶密封的硬胶囊，或液体。附图简述附图说明图1表示来自按照实施例1-a配制的环孢菌素微乳预浓缩物的用水稀释的微乳组合物的粒度分布结果；和图2表示软胶囊的照片一种填充按照本专利技术按照实施例1-a的组合物(B)，另一种填充常规组合物(A)，其中在封装以后将两个胶囊暴露于空气30分钟。实施本专利技术的最好方式以下，将详细描述本专利技术。按照本专利技术的微乳预浓缩物基本上包含包括亲水性溶剂、油和表面活性剂的基础(base)组合物，和药物活性成分。药物活性成分混合和溶解在基础组合物中产生微乳预浓缩物。亲水性溶剂是丙二醇二乙酸酯，丙二醇一乙酸酯，或上述物质的盐。这些亲水性溶剂可以以任何组合混合。丙二醇二乙酸酯，对于疏水性药物如环孢菌素和亲水性药物的两亲溶剂，具有约160的分子量和186℃的沸点，因此与常规使用的丙二醇或乙醇相比，它在室温下挥发性较小和与明胶胶囊壳的活性较小。因此，丙二醇二乙酸酯适合于亲水性溶剂。在按照本专利技术的微乳预浓缩物中，优选地，包括亲水性溶剂，油，和表面活性剂的基础组合物与活性组分的重量比为0.5-10。优选油，亲水性溶剂，和表面活性剂的重量比是0.5-60∶0.5-60∶0.5-80。更优选地，油，亲水性溶剂和表面活性剂的重量比是5-30∶5-30∶5-60。按照本专利技术的微乳预浓缩物可以另外包括药用添加剂，如抗氧化剂，增稠剂，防腐剂，溶解调节剂，调味剂，着色剂等。例如，抗氧化剂可以包括维生素E及其盐；增稠剂可以包括聚合物，如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，和EudragitTM；调味剂可以包括苹果，菠萝调料等；和防腐剂可以包括苯甲酸。按照本专利技术的微乳预浓缩物的药物活性成分可以包括但不限于抗炎剂和止痛药，如吡罗昔康，酮咯酸，酮基布洛芬(ketopropen)，对乙酰氨基酚，醋氯芬酸，萘普生，加巴喷丁等；抗高血压药，如阿洛地平，费乐地平，依那普利，硝酸异山梨酯，terazocine，卡维地洛，硝苯地平，卡托普利等；抗真菌剂，如伊曲康唑，氟康唑，酮康唑等；抗癌药，如氟尿嘧啶，紫杉醇，阿霉素等；甾类药物，如雌二醇，黄体酮，睾酮等；勃起功能障碍药物，如前列地尔；抗阿尔茨海默症药物，如多奈哌齐，利凡斯的明，毒扁豆碱，adrenol等；抗骨质疏松症药物，如阿仑特罗；免疫药剂，如环孢菌素，滕霉素等；止吐剂，如奥丹西隆，东莨菪碱，美其敏等；安定药，如氟西汀，文拉法辛等；和上述药物的药用盐。按照本专利技术的微乳预浓缩物不仅可以包括上面列出的合成药物，肽，和激素药物，而且可以包括重组蛋白质药物，如人胰岛素，人生长激素，促红细胞生成素，人表皮细胞生长因子等作为活性成分。对于按照本专利技术的微乳预浓缩物的适当的表面活性剂可以是但不限于以下各项中的至少一种聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，丁二酸二辛酯，琥珀酸二辛酯磺酸钠，二-[α-乙基己基]-琥珀酸酯或月桂酰磺酸钠，磷脂，磷脂衍生物，聚乙二醇单和二脂肪酸酯，胆汁酸，胆汁盐，天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的反式酯化产物，辛酸或癸酸与甘油的酯化产物，失水山梨糖醇脂肪酸酯，季戊四醇脂肪酸酯和季戊四醇脂肪酸酯，聚烷撑二醇醚，聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯，生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯，胆固醇及其衍生物。聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油，天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物可以以“Cremophor RH 40”，“Cremophor EL”等的商品名商购。聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯可以以“吐温”的商品名商购。吐温20和吐温80是对于按照本专利技术的微乳预浓缩物的优选的表面活性剂。聚氧乙烯脂肪酸酯可以以“Myrj”和“Briji”的商品名商购。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以以“Poloxamer”和“Pluronic”的商品名商购。聚乙二醇单和二脂肪酸酯的实例包括聚乙二醇二辛酸酯，聚乙二醇二月桂酸酯，聚乙二醇羟基硬脂酸酯，聚乙二醇异硬脂酸酯，聚乙二醇月桂酸酯，聚乙二醇蓖麻醇酸酯，和聚乙二醇硬脂酸酯。胆汁酸和胆汁盐的代表性实例为牛磺胆酸钠。天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的反式酯化产物可以以“Labrafil”的商品名商购。Labrafil M 1944 CS和“Labrasol”是对于按照本专利技术的微乳预浓缩物的优选表面活性剂。辛酸或癸酸与甘油的酯化产物可以以“ImwitorTM”的商品名商购。失水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括失水山梨糖醇单月桂酸酯，失水山梨糖醇单棕榈酸酯，失水山梨糖醇单硬脂酸酯，失水山梨糖醇三硬脂酸酯，失水山梨糖醇单油酸酯，失水山梨糖醇三油酸酯，其以“司盘”的商品名可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微乳预浓缩物，其包含：活性成分；油；表面活性剂；和选自丙二醇二乙酸酯、丙二醇一乙酸酯和上述物质的盐的亲水性溶剂。

【技术特征摘要】
KR 2001-12-27 10-2001-00859941.一种微乳预浓缩物，其包含活性成分；油；表面活性剂；和选自丙二醇二乙酸酯、丙二醇一乙酸酯和上述物质的盐的亲水性溶剂。2.按照权利要求1的微乳预浓缩物，其中油、亲水性溶剂和表面活性剂的总和与所述活性成分的重量比为0.5-10。3.按照权利要求1的微乳预浓缩物，其中油、亲水性溶剂和表面活性剂的重量比为0.5-60∶0.5-60∶0.5-80。4.所述活性成分选自吡罗昔康，酮咯酸，酮基布洛芬，对乙酰氨基酚，醋氯芬酸，萘普生，加巴喷丁等，...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔在默，全银卿，高在敬，朴英焕，白明基，梁洙根，郑恩周，
申请(专利权)人：CJ株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]