亲水亲脂两性分子自封闭小体液相核心空化形成囊气泡的方法，它是将成膜材料溶解于氯仿和／或甲醇中，在抽真空状态下，在凝胶态向液晶态相转变温度上喷雾干燥成膜于可生物降解水溶性的微小粉状颗粒载体上；将水溶性微小粉状颗粒装容器内，置真空并封口，在低于凝胶态向液晶态相转变温度下，先后注入一定容积的气体和水性介质，手动震荡至水溶性的微小粉状颗粒溶解，形成液相核心空化的亲水亲脂两性分子自封闭小体囊气泡。本发明专利技术成本低廉、安全无毒、采用干粉剂型易于制备和分装、使用效果最好；作为临床治疗用途，可用于静脉输氧。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种使亲水亲脂两性分子自封闭小体液相核心空化形成囊气泡的方法。本专利技术微小囊气泡应用在医疗诊断上用于超声造影成像，在临床治疗上用于静脉输氧治疗缺氧性疾病。
技术介绍
微小囊气泡或称壳包裹的微气泡(囊气泡)，在医疗领域有着广泛的应用。近几年发现经静脉注射微气泡或壳包裹的微气泡，能显著提高超声成像对比性。超声造影是用超声造影剂使超声反射或散射增强的一种技术，超声造影中使用的造影剂所含有的或产生的微泡内气体与周围液体和组织相比，在超声声场中与周围组织、血液成分相比具有指数级的压缩性差异，产生强烈的反射界面，微泡呈颗粒状回声增强或云雾状回声，造影剂的回声增强作用能更清楚地显示心腔或血管内的血液，这就是超声造影成像的原理。早期的超声造影剂微小气泡直径均大于10微米，不能通过肺循环的毛细血管，即右心造影剂，且为自由气泡，如双氧水超声造影，是经静脉注射双氧水，在红细胞内过氧化氢酶的作用，分解释放出氧气，其中部分与血红蛋白结合，其余呈游离状态弥散于血液中，造成超声界面反射；如二氧化碳超声造影，是碳酸氢钠溶液与各种酸性溶液(醋酸、盐酸、维生素C等)混合，经静脉注射后释放二氧化碳气体形成超声界面反射。由于自由气泡的不稳定性和气泡直径的限制，研究者注意力逻辑上自然集中在可自发封闭形成微小球形液相小体的亲水亲脂两性分子上。目前，能在液相环境里，能自发封闭形成微球样小体总体上称为亲水亲脂两性分子自封闭小体，主要有两类一类称为脂质体(Liposome)，另一类称为基于非离子表面活性剂的液相小体(Non-ionic Surfactant based Vesicles，Niosome，参见文献UchegbuIF，Vyas S Non-ionic surfactant based vesicles(niosomes)in drugdelivery，International Journal of Pharmaceutics 172(1998)33-70)简称为非离子表面活性小体。另外还有制备时两者混合形成的非离子表面活性磷脂质混合小体。实际上形成这种的亲水亲脂两性分子自封闭小体的两性分子都属于表面活性剂范畴。大量的表面活性剂，包括很多非离子表面活性剂分子、各种类脂质分子特别是磷脂均为亲水亲脂两性双分子层样结构。这些表面活性剂分子，在加入一定的膜添加剂后，其亲水亲脂两性分子在水性介质中，导入一定的机械能量搅动，可自发封闭形成具有液相核心的亲水亲脂双分子层微球体样结构。这些物理化学性质，决定了它们具有非常合适的膜包裹气体的应用前景。问题的关键是如何使其液相核心空化而形成微小囊气泡。非离子表面活性小体最先于70年代为化妆工业的研究者发现。这类非离子表面活性小体和脂质体类似，由非离子表面活性剂亲水亲脂两性分子在水性介质中，导入一定的机械能量搅动，可自发封闭形成双分子层微球体样结构。由于非离子表面活性小体的形成与亲水亲脂平衡值(HLB，hydrophilic-lipophilicbalance value)有密切关系，一般认为HLB值在4-10之间适合于非离子表面活性小体的形成。因此对于高HLB值的表面活性剂，往往与低HLB值的其他类型表面活性剂混合调配出合适的HLB值，如将卵磷脂加入非离子表面活性剂调配合适的HLB，这种情况下形成的小体严格意义上应为磷脂质-非离子表面活性混合小体。同样，在制备脂质体时，往往也需要添加某些非离子型表面活性剂作为膜修饰。此也可认为是前述的混合小体。亲水亲脂两性分子自发封闭小体(非离子表面活性小体和脂质体)制备方法都类似，如旋转蒸发、声振处理等。常规的非离子表面活性小体和脂质体的制备分两步骤进行1)成膜将调配好HLB值的非离子表面活性剂成膜材料和/或脂质体成膜材料溶于有机溶液内，并置于旋转蒸发仪内，旋转蒸发，成膜于容器底部；2)成体将已被膜的容器内注入水性介质，机械搅动1小时以上，形成具有亲水亲脂双分子层的液相核心小体。应强调的是无论非离子表面活性小体还是脂质体，无论成膜过程还是成小体过程，均是在凝胶态向液晶态相转变温度上进行，这样才能形成液相核心的小体结构。从科学严格的概念上，一般意义的脂质体(Liposome)、非离子表面活性小体(Niosome)或两者混合形成的磷脂质-非离子表面活性混合小体是液相概念，其亲水亲脂两性分子层内外均为液相环境。这类小体的直径约可达到3-5微米范围。因此要使亲水亲脂两性分子自封闭小体液相核心空化形成微小囊气泡，必须采用与一般制备脂质体(Liposome)、非离子表面活性小体(Niosome)或两者混合形成的磷脂质-非离子表面活性混合小体不同的方法。目前国内外制备膜包裹微气泡的方法主要有三类1)声振利用声振仪探头直接插入含某种成膜表面活性剂的液体内，引入高强度超声振动，利用超声空化效应达到膜包裹微小气泡的目的，如由中国专利技术专利公开说明书，申请号02133720.9、专利技术专利申请号96106566.4和专利技术专利申请号01103726.1、专利技术专利申请号98105120.0等涉及的超声造影剂，均采用声振仪进行声振空化形成微小气泡；2)冷冻干燥如意大利超声造影剂Sonovue以及如专利技术专利申请号98105120.0，利用冷冻干燥的方法，使磷脂质体或声振白蛋白微气泡维持空泡化的空间结构状态；3)采用特制设备进行脂质体空化，如专利技术专利申请号94192405.X所涉及的填充气体脂质体的专利技术。此三类方法，以声振仪制备最为常用，但超声探头在极高能量振动下，易在振动液体内残留钛金属残粒，而且制备过程较繁琐，不易方便制备和分装。而且已经制备出的微小囊气泡，在分装和存储过程中，不可避免的要丢失和破裂部分，没有即刻准备的气泡丰富。因此在使用时只用手动震荡的能量就能产生微米级的气泡是最为理想的途径。另外，国内专利技术专利申请号02133720.9和Sonovue所用磷脂成膜材料与国内专利技术申请号02133720.9一致，造价昂贵。冷冻干燥方法，虽然利于分装，但工艺要求高，且批量生产的冷冻干燥设备投入也昂贵，如Sonovue，一支Sonovue的价格国内约为730元。专利技术专利申请号94192405.X所涉及的填充气体脂质体的专利技术，需要特制的设备和特殊的工艺，制备也更繁琐，投入大。另外在生命活动即新陈代谢的过程，机体需要不断地消耗氧气，如出在临床上急性、慢性心脑血管病变、呼吸肌麻痹、窒息性病变，往往造成全身或局部组织氧含量明显降低，处于缺氧状态。缺氧会导致机体组织种种损害，如细胞变性、坏死、血管内皮损伤、血栓形成、全身炎症反应等，甚至导致机体死亡。如人脑灰质的毛细血管半径25微米，毛细血管间平均距离60微米，正常情况下，溶解氧的有效弥散半径30微米，氧分压为2Kpa，不存在缺氧区。若发生供氧不足、氧弥散能力下降，当氧分压降为1.33Kpa时即出现临床症状，氧分压降至0.53Kpa以下时发生意识丧失。多年来有许多人构思过静脉通路给氧，输血就是一种重要的辅助疗法。在19世纪70年代有人用双氧水、紫外线照射血液治疗缺氧性疾病。人工血的研制如氟碳化合物、动物血红蛋白以及人工合成的携带氧的络合物(卟啉化合物)等，能溶解高浓度氧的物质，但由于存在种种缺点和造价昂贵等原因终未推广。近年有研究者采用，溶氧罐或高氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
亲水亲脂两性分子自封闭小体液相核心空化形成囊气泡的方法，所述亲水亲脂两性分子自封闭小体是由非离子表面活性剂、胆固醇和／或磷脂类成膜材料组成； 其特征在于所述方法包括如下步骤： （１）将成膜材料溶解于氯仿和／或甲醇中，在抽真空状态下，在凝胶态向液晶态相转变温度上喷雾干燥成膜于可生物降解水溶性的微小粉状颗粒载体上，所述成膜材料∶水溶性载体质量比是１∶５０－５０００００； （２）将上述已包裹膜的水溶性微小粉状颗粒，装入一定容积的容器内，置真空，并封口，在低于凝胶态向液晶态相转变温度下，以先后次序注入一定容积的气体和水性介质，手动震荡至水溶性的微小粉状颗粒溶解，包裹膜塌陷使气体进入亲水亲脂两性分子自封闭小体，进而形成液相核心空化的亲水亲脂两性分子自封闭小体囊气泡。
【技术特征摘要】
1.亲水亲脂两性分子自封闭小体液相核心空化形成囊气泡的方法，所述亲水亲脂两性分子自封闭小体是由非离子表面活性剂、胆固醇和/或磷脂类成膜材料组成；其特征在于所述方法包括如下步骤(1)将成膜材料溶解于氯仿和/或甲醇中，在抽真空状态下，在凝胶态向液晶态相转变温度上喷雾干燥成膜于可生物降解水溶性的微小粉状颗粒载体上，所述成膜材料水溶性载体质量比是1∶50-500000；(2)将上述已包裹膜的水溶性微小粉状颗粒，装入一定容积的容器内，置真空，并封口，在低于凝胶态向液晶态相转变温度下，以先后次序注入一定容积的气体和水性介质，手动震荡至水溶性的微小粉状颗粒溶解，包裹膜塌陷使气体进入亲水亲脂两性分子自封闭小体，进而形成液相核心空化的亲水亲脂两性分子自封闭小体囊气泡。2.根据权利要求1所述的亲水亲脂两性分子自封闭小体液相核心空化形成囊气泡的方法，其特征在于所述液相核心空化的亲水亲脂两性分子自封闭小体是指非离子表面活性小体(Niosome)或脂质体(Liposome)或两者混合形成的脂质非离子表面活性混合小体。3.根据权利要求1或2所述的一种使亲水亲脂两性分子自封闭小体液相核心空化形成囊气泡的方法，其特征在于所述非离子表面活性小体(Niosome)，所用非离子表面活性剂选司班(Span)系列非离子型表面活性剂、吐温(Tween)系列非离子型表面活性剂、Brij非离子型表面活性剂、Cremophor EL、PluronicF68、白蛋白中的一种或几种调配并与胆固醇等膜表面添加剂组成。4.根据权利要求1或2所述的一种使亲水亲脂两性分子自封闭小体液相核心空化形成囊气泡的方法，其特征在于所述脂质体所用磷脂类亲水亲脂两性分子选下述类型中的一种或几种调配并与胆固醇类膜表面添加剂组成；所述磷脂类亲水亲脂两性分子为卵磷脂、磷脂酰二醇胺、胆固醇、胆固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸醋磷脂、肉豆蔻酰卵磷脂、硬脂酰胺，油酸单磷脂、维生素E、1，2-棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸甘油基-钠盐(DPPGNa)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘...
【专利技术属性】
技术研发人员：周翔，
申请(专利权)人：周翔，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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