补体因子H相关4特异性抗体及其用途制造技术

本公开涉及治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)，包括称为地图样萎缩(GA)的干性AMD的晚期形式。具体而言，本公开提供了靶向补体激活系统替代途径组分(包括补体因子H相关(CFHR) 4)的新型治疗性抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开的实施方案涉及治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性(amd)，包括称为地图样萎缩(ga)的干性amd的晚期形式。具体而言，本公开提供了靶向补体激活系统替代途径组分(包括补体因子h相关(cfhr) 4)的新型治疗性抗体。

技术介绍

1、年龄相关性黄斑变性(amd)是50岁以上成年人严重视力丧失的主要原因。美国疾病控制与预防中心估计，有180万人患有amd，并且另有730万人处于因amd而丧失视力的巨大风险中。当黄斑(位于眼球内后层的一小部分视网膜)发生变化时，就会发生这种眼睛疾病。amd是一种中央视力丧失，可以两种形式出现：“干性”(萎缩性)和“湿性”(渗出性)。大多数患有黄斑变性的人都属于干性形式。地图样萎缩(ga)被认为是amd干性形式的晚期阶段，其特征是光感受器局部和进行性丧失。ga不如新生血管性amd常见，并且在此疾患中占法定失明病例的10-20%，影响着全球超过500万人。目前尚无获批或有效的治疗来预防ga的发生或进展；然而，近年来，在理解ga发病机制方面取得了重大进展，从而带来许多新的潜在疗法。

2、遗传学研究和分子研究已将补体系统本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人补体因子H相关(CFHR) 4，任选地其中所述人CFHR4是CFHR4b变体(CFHR4b)，其任选地是包含或由SEQID NO: 580的氨基酸序列组成的多肽。

2.如权利要求1所述的抗体或片段，所述抗体或片段表现出以下功能特征中的任何一种或多种：

3.如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段是单克隆的，任选地是重组的。

4.如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段是人的、人源化的或嵌合的。

5.如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人补体因子h相关(cfhr) 4，任选地其中所述人cfhr4是cfhr4b变体(cfhr4b)，其任选地是包含或由seqid no: 580的氨基酸序列组成的多肽。

2.如权利要求1所述的抗体或片段，所述抗体或片段表现出以下功能特征中的任何一种或多种：

3.如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段是单克隆的，任选地是重组的。

4.如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段是人的、人源化的或嵌合的。

5.如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段是全长抗体、单链抗体、单链可变片段(scfv)、可变片段(fv)、片段抗原结合区(fab)、fab-c、fab'-sh、(fab')2、单结构域抗体(sdab)、vhh抗体、纳米抗体、骆驼衍生的单结构域抗体、鲨鱼ignar衍生的单结构域抗体片段(vnar)、双抗体、三抗体、抗运载蛋白或适体，任选地其中所述抗体是包含诸如人igg1、igg2、igg3或igg4区的fc区的全长抗体。

6.如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段与至少一个其他部分缀合，所述其他部分任选地选自：

7.如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段是包含以下的多肽：

8.一种编码如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段的多核苷酸，任选地其中所述多核苷酸包含或由与示例性抗体中的任一种的核酸序列具有至少70%、80%、90%或100%的同一性的核酸序列组成，所述示例性抗体的序列在表6中提供。

9.一种包含如权利要求8所述的多核苷酸的表达载体，所述表达载体任选地为腺相关病毒(aav)载体、慢病毒(lv)载体、单纯疱疹病毒(hsv)载体或逆转录病毒载体。

10.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的抗体或片段、多核苷酸或载体，以及任选地：

11.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物适合眼部施用于受试者，任选地通过使用结膜插入物、隐形眼镜、凝胶、纳米颗粒、粘膜粘附聚合物、软膏、溶液、悬浮液、眼药水和/或植入物递送，优选地通过注射至玻璃体液内。

12.如权利要求1至7中任一项所述的抗体或片段、如权利要求8所述的多核苷酸、如权利要求9所述的载体或如权利要求10或11所述的组合物，其用作药物，任选地用于治疗受试者的眼睛疾病的方法。

13.如权利要求12所述的供使用的抗体、片段、多核苷酸、载体或组合物，其中所述疾病的特征在于补体系统激活增加，特别是替代途径，并且特别是在所述受试者的眼睛内，例如在所述受试者的玻璃疣或视网膜色素上皮(rpe)细胞中。

14.如权利要求12或13所述的供使用的抗体、片段、多核苷酸、载体或组合物，其中所述方法包括眼部施用所述抗体，优选通过注射至玻璃体液内，并且其中所述施用优选地缓解所述受试者的选自以下的至少一种症状：视觉扭曲、中央视力下降、视力模糊和/或难以适应弱光。

15.如权利要求12至14中任一项所述的供使用的抗体、片段、多核苷酸、载体或组合物，其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性(amd)，任选地其中所述amd是干性amd，所述干性amd可能处于早期、中期或晚期阶段(后者也称为地图样萎缩，ga)。

16.一种针对补体因子h相关4 (cfhr4)肽的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述vh包含互补决定区(cdr) hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且所述vl包含互补决定区(cdr) lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中：

17.一种针对补体因子h相关4 (cfhr4)肽的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述vh包含互补决定区(cdr) hcdr1、hcdr2和hcdr3，并且所述vl包含互补决定区(cdr) lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中：

18.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 2的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 9的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no: 15的氨基酸序列。

19.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 3的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 10的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no: 16的氨基酸序列。

20.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 4的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 11的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no: 17的氨基酸序列。

21.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 5的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 12的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no: 18的氨基酸序列。

22.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 6的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 13的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no: 19的氨基酸序列。

23.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 7的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 14的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no: 20的氨基酸序列。

24.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 22的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 33的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:43的氨基酸序列。

25.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 23的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 34的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:44的氨基酸序列。

26.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 24的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 35的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:45的氨基酸序列。

27.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 25的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 36的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:46的氨基酸序列。

28.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 26的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 37的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:47的氨基酸序列。

29.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 27的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 38的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:48的氨基酸序列。

30.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 28的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 39的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:49的氨基酸序列。

31.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 29的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 40的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:50的氨基酸序列。

32.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 30的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 41的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:51的氨基酸序列。

33.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 31的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 42的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:52的氨基酸序列。

34.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 54的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 66的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:77的氨基酸序列。

35.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 55的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 67的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:78的氨基酸序列。

36.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 56的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 68的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:79的氨基酸序列。

37.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 57的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 69的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:80的氨基酸序列。

38.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 58的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 70的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:81的氨基酸序列。

39.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 59的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 71的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:82的氨基酸序列。

40.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 60的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 72的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:83的氨基酸序列。

41.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 61的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 73的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:84的氨基酸序列。

42.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 62的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 74的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:85的氨基酸序列。

43.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 63的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 75的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:86的氨基酸序列。

44.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 64的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 76的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:87的氨基酸序列。

45.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 89的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 103的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:116的氨基酸序列。

46.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 90的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 104的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:117的氨基酸序列。

47.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 91的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 105的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:118的氨基酸序列。

48.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 92的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 106的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:119的氨基酸序列。

49.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 93的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 107的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:120的氨基酸序列。

50.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 94的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 108的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:121的氨基酸序列。

51.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 95的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 109的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:122的氨基酸序列。

52.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 96的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 110的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:123的氨基酸序列。

53.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 97的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 111的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:124的氨基酸序列。

54.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 98的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 112的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:125的氨基酸序列。

55.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 99的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 113的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:126的氨基酸序列。

56.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 100的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 114的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:127的氨基酸序列。

57.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述hcdr1包含seq id no: 101的氨基酸序列；所述hcdr2包含seq id no: 115的氨基酸序列；并且所述hcdr3包含seq id no:128的氨基酸序列。

58.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 130的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 153的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:175的氨基酸序列。

59.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 131的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 154的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:176的氨基酸序列。

60.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 132的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 155的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:177的氨基酸序列。

61.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 133的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 156的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:178的氨基酸序列。

62.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 134的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 157的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:179的氨基酸序列。

63.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 135的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 158的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:180的氨基酸序列。

64.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 136的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 159的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:181的氨基酸序列。

65.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 137的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 160的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:182的氨基酸序列。

66.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 138的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 161的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:183的氨基酸序列。

67.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 139的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 162的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:184的氨基酸序列。

68.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 140的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 163的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:185的氨基酸序列。

69.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 141的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 164的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:186的氨基酸序列。

70.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 142的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 165的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:187的氨基酸序列。

71.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 143的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 166的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:188的氨基酸序列。

72.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 144的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 167的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:189的氨基酸序列。

73.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 145的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 168的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:190的氨基酸序列。

74.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 146的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 169的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:191的氨基酸序列。

75.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 147的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 170的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:192的氨基酸序列。

76.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 148的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 171的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:193的氨基酸序列。

77.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 149的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 172的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:194的氨基酸序列。

78.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 150的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 173的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:195的氨基酸序列。

79.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 151的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 174的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:196的氨基酸序列。

80.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 198的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 201的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:204的氨基酸序列。

81.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 199的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 202的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:205的氨基酸序列。

82.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 207的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 217的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:227的氨基酸序列。

83.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 208的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 218的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:228的氨基酸序列。

84.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 209的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 219的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:229的氨基酸序列。

85.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 210的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 220的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:230的氨基酸序列。

86.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 211的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 221的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:231的氨基酸序列。

87.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 212的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 222的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:232的氨基酸序列。

88.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含seq id no: 213的氨基酸序列；所述lcdr2包含seq id no: 223的氨基酸序列；并且所述lcdr3包含seq id no:233的氨基酸序列。

89.如权利要求16或权利要求17所述的抗体，其中所述lcdr1包含se...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·彼得森，
申请(专利权)人：博闻生物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：