用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂、可溶性固体眼用植入剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂，它包括至少一种水溶性的生物相容性眼用赋形剂，并且该盖仑制剂通过选自以下的方法制备：直接压片；干法压片；湿法压片；冷冻干燥压片，所述压片过程在低于４５℃下进行；以及冷冻干燥，以使其能够在结膜穹窿中崩解并释放活性成分。本发明专利技术还涉及由具有适合眼部给药的尺寸的上述盖仑制剂构成的眼用植入剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂、通过这种制剂获得的可溶性固体眼用植入剂和制备这种植入剂的方法。本专利技术的盖仑制剂可以不加区别地在人类医学或兽医学中用于局部或系统作用。大量的药物组合物被用于治疗眼科疾病。这些组合物一般呈液态、凝胶状或膏状。由于泪液的分泌和排出，这些剂型都没有足够的接触时间让一种或多种活性成分充分地渗透到角膜中。自1973年起就已经出现了放置在结膜穹窿中的植入剂类干固体制剂。这些植入剂通常由用于缓释活性成分的不溶性聚合物基质构成。因此在足够的接触时间之后还需将它们从结膜穹窿中取出。这种剂型在预定的治疗应当长期进行或者需要长接触时间的情况下被特别提及。人们同样在探索将这类植入剂用于准确剂量给药活性成分。这种不溶性植入剂有时会出现基质中的活性成分缓慢释放的问题。它们在力图获得即时作用之时还可能不相溶。正是由于这种不溶性基质的原因，一定量的活性成分并不能被聚合物基质释放，所以必须增加活性成分的剂量，而且其释放特性也并不总是可控的。这类剂型的另一个缺点是在用完之后要将它们取出，则植入剂在被取出时会有破裂的危险。可生物降解的可溶性眼用植入剂已经通过水溶性的生物相容性聚合物制成。这些植入剂通过所用聚合物缓慢而逐步的溶解或膨胀作用还可用于药物的可控缓释。US-A-4 179 497描述了通过挤压或热压模制成的基于羟丙基纤维素(HPC)基质的毛果芸香碱的眼用植入剂。所获得的利用了HPC热塑特性的植入剂在压制后是柔软和有弹性的。在眼部给药后，它们会软化，之后缓慢溶解。热成形过程会破坏敏感的活性成分。因而希望提供可快速释放活性成分的用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂。还希望提供允许可控释放的用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂，以及允许活性成分快速并且可控释放的可溶性眼用植入剂。一般来说，由于例如成本或不同组分间相互作用的问题，总是希望最大限度地限制组分的总数。所以，本申请的目的就在于用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂，其特征在于它包括至少一种水溶性的生物相容性眼用赋形剂，并且其特征在于它通过选自压片和冷冻干燥的方法制备，以使其能够在结膜穹窿中崩解；本申请尤其是涉及用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂，其特征在于它包括至少一种水溶性的生物相容性眼用赋形剂，并且其特征在于它通过选自以下的方法制备-直接压片，-干法压片，-湿法压片，-冷冻干燥产物压片，所述压片过程在低于45℃下进行，以及-冷冻干燥，以使其能够在结膜穹窿中崩解并释放活性成分。本专利技术的盖仑制剂是干燥并且不易变形的。术语“活性成分”在本专利技术中不仅意味着指具有药理作用的化合物，而且还表示不具有药理作用但具有例如物理作用(说明性地适用于眼干症)或机械作用的化合物。术语“水溶性的”是指赋形剂完全或部分地溶于水，不经过凝胶阶段。水溶性的生物相容性眼用赋形剂有利地选自水溶性聚合物。例如，水溶性的生物相容性眼用赋形剂选自碳水化合物、树胶、钠盐、钙盐、镁盐、麦芽糖糊精、纤维素衍生物、脱乙酰壳多糖、破坏结构的(destructive)淀粉、部分水解淀粉、交联淀粉、聚乙烯醇和丙烯酸类聚合物。纤维素衍生物优选自羟烷基纤维素，如羟丙基纤维素。水溶性的生物相容性眼用赋形剂的浓度可达99.9重量％，优选约40-99.5重量％，尤其是50-99重量％，特别是60-95重量％。根据本专利技术，该盖仑制剂还可包括选自可溶性润滑剂、崩解剂、流动剂、聚合包裹剂、粘合剂的传统的眼用制剂赋形剂。例如，可溶性润滑剂选自糖酯、聚乙二醇、亮氨酸和硼酸钠。崩解剂例如选自纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮。聚合包裹剂通常选自纤维素的热塑性衍生物。举例来说，纤维素的热塑性衍生物是乙基纤维素和乙酸纤维素。它们应当可溶于泪液。被包含在本专利技术盖仑制剂中的赋形剂的数目有利地小于5，优选小于4，尤其是小于3；特别地，其中只有一种赋形剂。在本专利技术的优选实施条件下，上述盖仑制剂基本上不含增塑剂如聚乙二醇、丙三醇或羟丙基蔗糖。在本专利技术的其它优选实施条件下，上述盖仑制剂基本上不含防腐剂。术语“基本上不含”是指相关化合物的重量以成品制剂总重量为基准计小于1％，尤其小于0.5％。在特别优选的条件下，上述盖仑制剂中完全没有相关物质。本专利技术的盖仑制剂还可包括具有药理活性或没有药理活性但具有例如物理或机械作用的物质。例如，具有药理活性的物质选自麻醉剂如丁卡因、利多卡因或布比卡因；抗变应性剂如色甘酸钠；类皮质激素抗炎剂如硫酸地塞米松或地塞米松的其它盐；非类固醇抗炎剂如双氯酚酸钠、吲哚美辛、布洛芬；抗生素如庆大霉素或妥布霉素；抗菌剂或抗病毒剂如阿昔洛韦或丙氧鸟苷；散瞳药如去氧肾上腺素、托品酰胺、阿托品；抗青光眼药如毛果芸香碱、噻吗洛尔、前列腺素。还可提及防腐剂如环孢素、愈合药、诊断物质、泪液替代物、血管收缩剂、缩瞳剂、抗真菌剂和消炎剂。具有药理活性的物质可被选择用于局部作用或系统作用。没有药理活性的物质可以是例如能够治疗眼干症的羟丙基纤维素。本领域技术人员根据具有药理活性的物质的性质和所需的治疗效果可以很容易地确定该物质的用量。本专利技术的盖仑制剂有利地是无菌的，并且单独包装或者优选在一个适合给药的装置中呈多剂量存在形式。本专利技术方法的一种或多种赋形剂与实施方式例如压片力有利地由本领域技术人员选择以便使得本专利技术盖仑制剂的崩解时间少于2小时，优选少于1小时，尤其少于45分钟，特别少于30分钟，更特别少于15分钟。例如，崩解过程可在2分钟内发生。例如，通过加入崩解剂可以缩短崩解时间。本专利技术用于目标眼部给药的固体盖仑制剂具有非常令人感兴趣的物理化学性质。它们尤其可以快速释放一种或多种活性成分。它们还可以可控地释放这些活性成分。这些性质将在下面的实验部分中加以说明。这些性质确认上述眼部给药的固体盖仑制剂作为尤其是药物传输剂型的用途是合适的。本专利技术用于眼部给药的固体盖仑制剂可用于例如治疗和预防眼部炎症、眼干症、眼部过敏，以及用于麻醉。本专利技术的盖仑制剂可以不加区别地在人类医学或兽医学中用于局部或系统作用。所以，本专利技术的目的还在于一种眼用植入剂，它由如上所述的盖仑制剂构成并且具有适于眼部给药的尺寸。对于长方形植入剂来说，构成眼用植入剂的盖仑制剂有利地具有约1mm-约10mm，如约2mm-约5mm的长度。圆形植入剂的直径例如可长达约10mm，尤其是大约1-4mm。本专利技术的盖仑制剂尤其可通过以下方法制备-直接压片，-干法压片，-湿法压片，-冷冻干燥产品压片。为此，需要制备以活性成分和甘露糖醇的混合物(尤其是以等份混合)为主要成分的冻干产物；将该冻干产物例如与羟丙基纤维素和PEG 6000混合；优选在匀化后，将它们与直接压片的赋形剂如甘露糖醇混合；并用合适的冲模压片，-制备冷冻干燥产品。为了制备本专利技术的盖仑制剂，尤其可按以下步骤操作(a)把粉末状的各组分混合并对该混合物直接压片，可能的活性成分和赋形剂用筛孔通常为0.100-0.630mm的筛子进行筛滤；在直接压片之前，还可再添加例如润湿剂如透明质酸、润滑剂，或者制备以不同粒度的乳糖、糖或蔗糖如Microcristal 120或Compressuc为主要成分的混合物。(b)粒化或全部或部分地包衣赋形剂，并压片；(c)把活性成分溶解在溶剂如水溶液或盐水本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂，其特征在于它包括至少一种水溶性的生物相容性眼用赋形剂，并且其特征在于它通过选自以下的方法制备：　　　　－直接压片，　　　　－干法压片，　　　　－湿法压片，　　　　－冷冻干燥产物压片，　　　　所述压片过程在低于４５℃下进行，　　　　－冷冻干燥，　　　　以使其能够在结膜穹窿中崩解并释放活性成分。

【技术特征摘要】
FR 2001-12-18 01/163771.用于眼部给药活性成分的固体盖仑制剂，其特征在于它包括至少一种水溶性的生物相容性眼用赋形剂，并且其特征在于它通过选自以下的方法制备-直接压片，-干法压片，-湿法压片，-冷冻干燥产物压片，所述压片过程在低于45℃下进行，-冷冻干燥，以使其能够在结膜穹窿中崩解并释放活性成分。2.权利要求1的盖仑制剂，其特征在于水溶性赋形剂选自水溶性的生物相容性眼用聚合物。3.权利要求2的盖仑制剂，其特征在于水溶性的生物相容性赋形剂选自碳水化合物、树胶、钠盐、钙盐、镁盐、麦芽糖糊精、纤维素衍生物、脱乙酰壳多糖、破坏结构的淀粉、部分水解淀粉、交联淀粉、聚乙烯醇和丙烯酸类聚合物。4.权利要求1或2的盖仑制剂，其特征在于水溶性的生物相容性眼用赋形剂是选自羟烷基纤维素的纤维素衍生物。5.权利要求1-4中任一项的盖仑制剂，其特征在于水溶性的生物相容性眼用赋形剂是羟丙基纤维素。6.权利要求1-5中任一项的盖仑制剂，其特征在于水溶性赋形剂的浓度是约40-约99.5重量％。7.权利要求1-6中任一项的盖仑制剂，其特征在于还包括至少一种选自可溶性润滑剂、崩解剂、流动剂、聚合包裹剂和粘合剂的赋形剂。8.权利要求1-7中任一项的盖仑制剂，其特征在于还包括至少一种选自糖酯、聚乙二醇、亮氨酸和硼酸钠的可溶性润滑剂。9.权利要求1-8中任一项的盖仑制剂，其特征在于还包括至少一种选自纤维素...

【专利技术属性】
技术研发人员：S埃尔麦斯克，P图雷特，JM艾舍，M迪巴蒂斯塔，G塞尔潘，
申请(专利权)人：IOL技术产品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]