可延长血液潴留的诊断成像用造影剂制造技术

本发明专利技术提供显示更好的血液潴留的诊断成像用造影剂。该新型化合物包括：ａ）图象增强（或信号产生）部分（ＩＥＭ）；ｂ）血浆蛋白质结合部分（ＰＰＢＭ）；和ｃ）血液半衰期延长部分（ＢＨＥＭ）。本发明专利技术还涉及包括这些化合物的药物组合物和用这些化合物与组合物延长血液半衰期与增强诊断的成像对比度的方法。这些造影剂显示出肾的和肝细胞的摄入速率的降低且不被ＲＥ系统明显的摄入。这些药剂可被定向到血池（ｂｌｏｏｄ　　ｐｏｏｌ）或其它任何生物组分中。由于这些药剂从血流中消失速度较慢，所以在更高的安全限度下可用更低的剂量。本方法对大分子和小分子有普适性。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于诊断成像的造影剂。确切地说，本专利技术涉及显示更好的血液潴留的新型化合物，该类化合物包括a)图象增强(或信号产生)部分(IEM)；b)血浆蛋白质结合部分(PPBM)；和c)血液半衰期延长部分(BHEM)。本专利技术还涉及包括这些化合物的药物组合物和使用这类化合物和组合物来延长血液半衰期与增强诊断的成像对比度的方法。
技术介绍
诊断用成像技术例如磁共振成像(MRI)、X-射线、核放射性药物成像、紫外/可见/红外光、和超声波，被用于医疗诊断已有多年。在某些场合中，利用造影剂来改善图象质量或提供特定信息已有多年了。在其它场合中如用光或超声波成像时，迫切需要引入造影剂。造影剂必须干扰用于成像技术中的电磁辐射线的波长，改变组织的物理性能而产生改变了的信号，或者在放射性药剂的场合中它自身提供放射源。常用的材料包括有机分子、金属离子、盐或螯合物、微粒(尤其是铁微粒)、或标记的肽、蛋白质、聚合物或脂质体。施药后，在被代谢和/或被排泄之前，药剂可能会非特异地扩散遍及全身的腔室；这些药剂常被称为非特异性药剂。该药剂也可对特定的身体腔室、细胞、器官或组织产生特异亲和性，这些药剂可称为靶向药剂(targeted agent)。至于注射用或被身体吸收和分布于血液中的药剂，要求有适当的血液半衰期。然而在临床成像场合中，特别长的半衰期(即数天或数周)没有必要且可能有危险(归因于毒性的可能性增大和代谢分解为毒性更大的分子)，短的半衰期也不合要求。如果图象增强持续的时间太短，则很难获得病人的高质量图象。此外，靶向药剂的迅速清除会降低能与靶部位结合的药剂的量，于是减弱图象上靶部位的“亮度”。延长成像剂的血液半衰期包括干扰下述清除机理的一项或多项 1)肾的分泌。低于60,000道尔顿分子量的分子、尤其是小分子，在肾中可通过非特异性肾小球的过滤作用而从血液中除去。如果分子表现出对血浆蛋白质或血液的其它成分的一定程度的结合,则只有游离部分可供过滤，于是肾的分泌速率就会相应地减慢。2)肝细胞的摄取。如果分子具有疏水性，则配合物的某些部分被肝细胞摄取并被分泌入胆汁。一般地，分子的疏水性越大，则肝细胞的摄取速率越高。尽管疏水性也导致血浆蛋白质结合和分子的表现自由浓度的降低，但肝细胞的摄取速率仍然会很高(D.Sorrentino et al.，Prog.liverDisease，pp.203-24(1990)，于是减短血液的半衰期。血液半衰期的减短可能或不会伴随肝胆管的总的分泌物、即最终出现于粪便中的施药量部分的增多。除了肝细胞的摄取速率外，后者的量还由很多因素决定，它们包括肝细胞内胞质蛋白质结合的程度、对小管的(肝细胞至胆汁)输送系统的亲和性、胆汁流动和肠肝的再循环的效果。血液的半衰期的延长必须由血液或血浆样显示，而不是简单地通过测定肝胆管的总分泌物的减少来确定。同样地，仅仅得知和测定血浆蛋白质与设计的造影剂的有效结合不足以证实其血液半衰期因更少的肾的分泌物而延长。3)网状内皮的(RE)或其它的系统。大分子量物质如脂质体、聚合物、蛋白质和微粒，可以被识别(例如调理素作用，或在细胞摄取前用蛋白质涂敷)而被迅速从血液中清除并摄入细胞、尤其是肝的RE细胞(枯否细胞)，脾和骨髓。报道有两种一般的措施以延长成像剂的血液半衰期。一种方法是将成像剂通过强的或可代谢化学键共价键地连接到大分子量聚合物、蛋白质、脂质体或微粒上。例如，二亚乙基三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)已被连接到人血清白蛋白(HSA)、聚L-赖氨酸或葡聚糖中(A.N.Oksendal et al.，J.Magn.Reson.Imaging，3，pp.157-165(1993)；S.M.Rocklage，“Contrast Agents，”Magnetic Resonance Imaging，Mosby Year Book，pp.372-437(1992))。这样做是为了减小肾中肾小球的过滤速率和阻留血液中的药剂。但是，这样会导致药剂的长期潴留。此外，牢固地结合的成像剂在大分子的代谢部位有可能释放毒性副产物如游离的金属离子。还有，大的轭合物可能会难于定准身体中的特定部位。第二种方法已被应用于脂质体、聚合物、蛋白质和微粒，它们一般可通过RE系统或其它方法被迅速从循环中除去。在这些物质表面布置长链亲水性聚合物如聚乙二醇(PEG)，会减少被RE或其它系统的摄取(C.Tilcock et al.，Biochimica etBiophysica Acta，1148，pp.77-84(1993)；A.A.Bogdanoy et al.，Radiology，187，pp.701-706(1993))。据假设该大的、强烈水合的聚合物基团干扰识别和摄取这些物质所需的分子过程。该方法的缺点包括a)高成本和麻烦的制备方法；b)大的轭合物缺乏定向性；和c)应用性似乎局限于大分子量物质。强烈要求具有一定的亲脂性的靶向小分子。它们会遭受快速的肝细胞的摄取和血液清除，可能减弱靶部位的“亮度”。在要有亲脂性以达到对蛋白质或其它生物学靶的导向的情况中，这是一个特别的问题。该问题的一个特例是小分子血池剂(blood pool agents)的显影。现有的小分子非特异性药剂如用于MRI的Gd-DTPA，可相当快地从血液中清除，故不适于成像血管(即MR血管造影术)或监控流入心脏、大脑、肿瘤或其它器官或损伤的血流。以血浆蛋白质为目标的亲脂剂在本技术中已为人所知，参见美国专利号4,880,008和5,250,285。尽管这药剂结合到血浆蛋白质、特别是人血清白蛋白上，它们也会遭到快速的肝细胞的摄取和缩短血液半衰期。继续存在对可被血液潴留更长时间的造影剂的需求。
技术实现思路
本专利技术提供显示更好的血液潴留的诊断成像用造影剂，该新型化合物包括a)图象增强(或信号产生)部分(IEM)；b)血浆蛋白质结合部分(PPBM)；和c)血液半衰期延长部分(BHEM)。本专利技术还涉及包括这些化合物的药物组合物和用这些化合物与组合物延长血液半衰期与增强诊断成像对比度的方法。这些造影剂显示出肾的和肝细胞的摄入速率的降低且不被RE系统明显的摄入。这些药剂可被定向到血池或其它任何生物组分中。由于这些药剂从血流中消失速度较慢，所以在更高的安全限度下可用更低的剂量。本方法对大分子和小分子有普适性。为了使本文所述的专利技术可被更充分地理解，提出了下述更详细的说明。术语“特异亲和性”或“分子亲和性”在本文中是指造影剂被吸收、被阻留或结合到特定的生物组分的能力达到远比其它组分大的程度。有该性能的造影剂被称为“靶向”到“靶”组分上。本专利技术涉及增强诊断成像的对比度的新型化合物，这些化合物包括a)图象增强(或信号产生)部分(IEM)；b)血浆蛋白质结合部分(PPBM)；和c)血液半衰期延长部分(BHEM)。诊断用成像包括、但不局限于MRI、X-射线、核放射性药物成像、紫外/可见/红外光、和超声波。图象增强部分(“IEM”)按本专利技术，第一部分IEM可以是用于提供成像中的信号或对比度的任意化合物或物质。信号增强部分可以是有机分子、金属离子、盐或螯合物、微粒(尤其是铁微粒)、或标记的肽、蛋白质、聚合物或脂质体。一种特别有用的IEM是生理相容的金属螯合物，它包括与原子序数为21-29、4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种诊断成像用的造影剂，它包括：ａ）图象增强部分ＩＥＭ；ｂ）血浆蛋白质结合部分ＰＰＢＭ；和ｃ）血液半衰期延长部分ＢＨＥＭ，该造影剂表明至少１０％与血浆蛋白质结合以及，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间 的曲线在０－１０分钟期间的面积与只有ＩＥＭ和ＰＰＢＭ结合而没有ＢＨＥＭ时观测到的相比，前者至少大２０％。

【技术特征摘要】
US 1995-2-1 08/382,3171.一种诊断成像用的造影剂，它包括a)图象增强部分IEM；b)血浆蛋白质结合部分PPBM；和c)血液半衰期延长部分BHEM，该造影剂表明至少10％与血浆蛋白质结合以及，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间的曲线在0-10分钟期间的面积与只有IEM和PPBM结合而没有BHEM时观测到的相比，前者至少大20％。2.权利要求1的造影剂，其中的图象增强部分选自有机分子、金属离子、盐或螯合物、微粒、铁微粒、或标记的肽、蛋白质、聚合物或脂质体。3.权利要求1的造影剂，其中的图象增强部分是生理相容的铁微粒或金属螯合物，它包括与原子序数为21-29、42、44或57-83的一种或多种顺磁性金属离子络合的一种或多种环状或无环的有机螯合剂。4.权利要求1的造影剂，其中的图象增强部分是碘化有机分子或生理相容的金属螯合物，所述螯合物包括与原子序数为57-83的一种或多种金属离子络合的一种或多种环状或无环的有机螯合剂。5.权利要求1的造影剂，其中的图象增强部分是充气的泡或微粒或生理相容的金属螯合物，所述螯合物包括与原子序数为21-29、42、44或57-83的一种或多种金属离子络合的一种或多种环状或无环的有机螯合剂。6.权利要求1的造影剂，其中的图象增强部分包括放射性的分子。7.权利要求1的造影剂，其中的图象增强部分是生理相容的金属螯合物，它包括与原子序数为27、29、31、43、47、49、75、79、82或83的一种或多种金属离子络合的一种或多种环状或无环的有机螯合剂。8.权利要求1的造影剂，其中的图象增强部分是生理相容的金属螯合物，它包括与Tc-99m络合的一种或多种环状或无环的有机螯合剂。9.权利要求1的造影剂，其中的图象增强部分是有机或无机染料。10.权利要求1的造影剂，其中的血浆蛋白质结合部分与人血清白蛋白结合。11.权利要求10的造影剂，其中的血浆蛋白质结合部分包括一个脂族基和/或至少一个芳环。12.权利要求10的造影剂，其中的血浆蛋白质结合部分包括含疏水性氨基酸残基和/或有或无疏水性或亲水性端基的取代基的肽。13.权利要求10的造影剂，其中的血浆蛋白质结合部分含至少一个芳环。14.权利要求10的造影剂，其中的血浆蛋白质结合部分含至少两个保持刚性、非平面形式的芳环。15.权利要求1的造影剂，其中的血液半衰期延长部分在生理pH时的水溶液中带有一个或多个全部或部分的负电荷，其中的负电荷不能因共价键或配位共价键键合到图象增强部分而部分地或全部地被中和。16.权利要求1的造影剂，其中的造影剂表明至少50％与血浆蛋白质结合。17.权利要求1的造影剂，其中的造影剂表明至少80％与血浆蛋白质结合。18.权利要求1的造影剂，其中的造影剂表明至少95％与血浆蛋白质结合。19.权利要求1、16、17或18的造影剂，其中的造影剂表明，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间的曲线在0-10分钟期间的面积与只有IEM和PPBM结合而没有BHEM时观测到的相比，前者至少大40％。20.权利要求1、16、17或18的造影剂，其中的造影剂表明，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间的曲线在0-10分钟期间的面积与只有IEM和PPBM结合而没有BHEM时观测到的相比，前者至少大70％。21.权利要求1、16、17或18的造影剂，其中的造影剂表明，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间的曲线在0-10分钟期间的面积与只有IEM和PPBM结合而没有BHEM时观测到的相比，前者至少大100％。22.权利要求1、16、17或18的造影剂，其中的造影剂表明，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间的曲线在0-10分钟期间的面积与只有IEM和PPBM结合而没有BHEM时观测到的相比，前者至少大20％-100％。23.权利要求1、16、17或18的造影剂，其中的造影剂表明，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间的曲线在0-10分钟期间的面积与只有IEM和PPBM结合而没有BHEM时观测到的相比，前者至少大40％-100％。24.权利要求1、16、17或18的造影剂，其中的造影剂表明，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间的曲线在0-10分钟期间的面积与只有IEM和PPBM结合而没有BHEM时观测到的相比，前者至少大70％-100％。25.权利要求1、16、17或18的造影剂，其中的造影剂表明，在大鼠血浆药物动力学试验中，血浆浓度对时间的曲线在0-10分钟期间的面积与只有IEM和PPBM结合而没有BHEM时观测到的相比，前者至少大100％。26.权利要求1、16、17或18的造影剂，它进一步包括导向部分，它使造影剂能定向到选定的生物组分。27.权利要求26的造影剂，其中的导向部分选自亲脂性物质、受体配基和抗体。28.包括下式的诊断成像用造影剂IEM-[(L)z-{(BHEM)s-(PPBM)o}p]q其中IEM表示图像增强部分，L表示连接部分，BHEM表示血液半衰期延长部分，它具有两个或更多个正电性的氢原子，或两个或更多个孤电子对，它们不能因共价键或配位共价键键合到IEM而部分地或全部地被中和，BHEM选自砜、脲、硫脲、胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、肽、酯、碳酸酯、醛缩醇和 或酯形式，其中Z＝P、W、Mo或SY1、Y2＝O或SY3、Y4＝O、S或不存在R2＝H、C1-6烷基或不存在，PPBM表示血浆蛋白质结合部分，它包括至少7个碳原子，m可等于0-4，s、o、p可相同或不同且等于1-4，而q至少为1。29.权利要求28的造影剂，其中的BHEM表示 或酯形式，其中Z＝P、W、Mo或SY1、Y2＝O或SY3、Y4＝O、S或不存在R2＝H、C1-6烷基或不存在。30.权利要求28的造影剂，其中的BHEM表示磷酸根或其酯形式。31.权利要求28的造影剂，其中的PPBM包括至少13个碳原子。32.权利要求28的造影剂，其中的PPBM包括至少18个碳原子。33.权利要求28的造影剂，其中的PPBM的log P基值至少为2.0。34.权利要求28的造影剂，其中的PPBM的log P基值至少为3.0。35.权利要求28的造影剂，其中的PPBM的log P基值至少为4.0。36.包括下式的诊断成像用造影剂 其中IEM表示图象增强部分，BHEM表示血液半衰期延长部分，它具有两个或更多个正电性的氢原子，或两个或更多个孤电子对，它们不能因共价键或配位共价键键合到IEM而部分地或全部地被中和，BHEM选自砜、脲、硫脲、胺、磺酰胺、氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ迈克穆里，H萨吉金，DM思考特，RB拉芙尔，
申请(专利权)人：EPIX药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]