【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物新用途，具体地说涉及抗癫痫药物吡仑帕奈的新用途。
技术介绍
1、吡仑帕奈(perampanel, per)是一种具有高度选择性和非竞争性的ampar拮抗剂，作为一种 2012 得到美国 fda 批准新型抗癫痫药物。具有良好的口服生物利用度和良好的药代动力学特性。它主要在肝脏中广泛代谢，主要由 cyp3a4和cyp3a5代谢，临床研究的半衰期从53~136 h不等，平均半衰期为105 h，但在强诱导剂(如卡马西平)存在的情况下半衰期可缩短。其在人体应用的安全性和耐受性已得到了充分的论证。
2、per作为一种高选择性ampa受体拮抗剂，通过与突触后膜上的ampa受体非竞争性结合，从而抑制谷氨酸诱导的过度神经传递，发挥抗癫痫作用。per已被多个国家批准适用于≥4岁局灶性癫痫患者伴或不伴继发性全面性癫痫发作的添加治疗与单药治疗，以及适用于≥12岁原发性全面性强直-阵挛发作癫痫患者的辅助添加治疗。另外，per许多其他作用也陆续被发现：chen等通过大鼠创伤性脑损伤(traumatic brain injury，tbi)模型试验表明per 减弱了tbi诱导的脑水肿，脑挫伤量和粗大运动功能障碍，改善了tbi后的认知功能；研究表明ampa受体拮抗剂per可通过抗氧化和抗炎活性减轻创伤性脑损伤，并且per可通过akt/gsk3β信号传导调控皮层神经元急性创伤性损伤后的神经元坏死；还有研究发现通过调节sirt3来保护神经血管单元免受外伤性损伤。2022年kawakita等也提出了ampa受体拮抗剂per可减少小鼠蛛网膜
3、截止目前，per的临床应用主要集中于神经系统，如：癫痫、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、不宁腿综合征。
4、ampar是一种离子型谷氨酸受体，由glua1-4亚基组成，是细胞膜上阳离子如na+、k+及ca2+的重要调控通道，曾被国家“重大新药创制”科技重大专项申报列为重要靶点受体，因其不仅与精神、神经系统疾病密切相关，还参与了心血管疾病、肿瘤、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病的信号途径，作为药物靶点具有广阔的开发前景。
5、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，简称dr），作为糖尿病微血管并发症中的一种严重形式，已成为主要致盲性眼病之一。dr的微血管病变不是单一的血管病变，而是血管神经单位整体的病变，血管神经单位的调控在dr的发展，尤其是早期损伤中发挥的作用越来越受到研究者重视。
6、糖尿病患者的视网膜神经节细胞 (rgcs) 受到影响，这表明神经元成分在dr的发展和进展中起着重要作用。谷氨酸是神经系统中的兴奋性神经递质，在多种病理条件下会在视网膜和大脑中诱发兴奋毒性和神经退行性变。增加的细胞外谷氨酸水平被认为是糖尿病患者视网膜神经退行性变的主要原因。先前的研究表明，过量的谷氨酸可能会在糖尿病视网膜中上调血管内皮生长因子的生成，而这种效应可以被美金刚（一种非竞争性n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar) 拮抗剂）所抑制。然而，nmdar已经被广泛研究，并且其药理潜力已达到极限。
7、研究预防治疗糖尿病视网膜病变的新药物是目前的研究重点。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种吡仑帕奈的新用途，可应用于预防、治疗、减轻高血糖诱导的视网膜神经节细胞损伤。
2、本专利技术提供了吡仑帕奈在制备预防、治疗和/或减轻视网膜神经损伤药物中的应用。
3、优选的，所述预防、治疗和/或减轻包括保护视网膜神经节细胞。
4、优选的，所述预防、治疗和/或减轻包括抑制ampa受体的水平。
5、优选的，所述预防、治疗和/或减轻包括减少视网膜神经节细胞的死亡。
6、优选的，所述预防、治疗和/或减轻包括阻止phnr波振幅的减少。
7、优选的，所述预防、治疗和/或减轻所述吡仑帕奈的剂量为3mg/kg(小鼠)。
8、上述剂量为实验过程中的小鼠剂量，可以根据小鼠的剂量＝9.1 x（人的剂量）mg/kg换算为人体剂量。
9、优选的，所述视网膜神经损伤为高血糖诱导的视网膜神经损伤。
10、本专利技术首次将吡仑帕奈（per）用于高糖损伤rgc模型及糖尿病（dm）小鼠模型，对其治疗效果进行验证。
11、所述吡仑帕奈的结构式如下：
12、。
13、本专利技术将治疗或预防高血糖诱导的rgc损伤的研究重点转移到了氨基甲基丙酸受体 (ampars)，其拮抗剂在体外显示出了神经保护作用。在生理条件下，ampars 对钙的通透性低于nmdars。然而，在缺乏glua2 亚基的情况下，ampars 变得对钙具有通透性，这可能会增强谷氨酸的毒性。值得注意的是，先前的研究报告称，在链脲佐菌素 (stz) 诱导的糖尿病大鼠视网膜中，glua2 亚基蛋白表达显著减少。
14、本专利技术还提供了一种治疗视网膜神经损伤的药物，包括吡仑帕奈和辅料。
15、优选的，所述药物还包括其他具有治疗视网膜神经损伤功能的药物。
16、与现有技术相比，本专利技术提供了吡仑帕奈在制备预防、治疗和/或减轻高血糖诱导的视网膜神经损伤药物中的应用。实验结果表明，per处理高糖损伤的rgc细胞，能减少rgc的死亡，可减少dm小鼠视网膜神经节细胞的死亡，这表明，per对暴露于高血糖条件下的视网膜神经元具有潜在神经保护作用，具有预防、治疗、减轻高血糖诱导的视网膜神经损伤的潜力。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.吡仑帕奈在制备预防、治疗和/或减轻视网膜神经损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、治疗和/或减轻包括保护视网膜神经节细胞。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、治疗和/或减轻包括抑制AMPA受体的水平。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、治疗和/或减轻包括减少视网膜神经节细胞的死亡。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、治疗和/或减轻包括阻止phNR波振幅的减少。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吡仑帕奈的剂量为3.0mk/kg(小鼠)。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述视网膜神经损伤为高血糖诱导的视网膜神经损伤。
8.一种治疗视网膜神经损伤的药物，包括吡仑帕奈和辅料。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，还包括其他具有治疗视网膜神经损伤功能的药物。
【技术特征摘要】
1.吡仑帕奈在制备预防、治疗和/或减轻视网膜神经损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、治疗和/或减轻包括保护视网膜神经节细胞。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、治疗和/或减轻包括抑制ampa受体的水平。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、治疗和/或减轻包括减少视网膜神经节细胞的死亡。
5.根据权利要求1所述的应用，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：韦佼佼，高凤娟，张丽利，赵蕾，姜春晖，张婷，宗媛，
申请(专利权)人：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，
类型：发明
国别省市：
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