3-链烯基-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了对许多病原微生物极有效，并可用作抗菌剂，治疗人体或动物体中病原微生物引起的传染性疾病的新型３－链烯基－１－氮杂双环（３．２．０）庚－２－烯－２－羧酸化合物及其可药用盐和它们的制法。该化合物的通式如上（式中Ｒ＋［１］是羧基或保护了的羧基，Ｒ＋［２］是羟基烷基或保护了的羟基烷基，Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］是氢或烷基，Ｒ＋［５］是脂族杂环基）。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型3-链烯基-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可药用盐。尤其涉及新型具有抗菌活性的3-链烯基-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可药用盐，涉及其制备方法，及含此化合物的药用组合物，并涉及此化合物的药物用途和治疗人体或动物体中病原微生物引起的传染性疾病的用途。因此，本专利技术的一个目的是提供对许多病原微生物极有效并可用作抗菌剂的新型3-链烯基-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可药用盐。本专利技术的另一目的是要提供制备新型3-链烯基-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸化合物及其盐的方法。本专利技术的再一目的是要提供一种含有所述3-链烯基-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可药用盐作为活性成份的药用组合物。本专利技术的又一目的是要提供一种所述3-链烯基-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可药用盐作为药物及在治疗人体或动物体中病原微生物引起的传染性疾病的应用。3-链烯基-1-氮杂双环庚-2-烯-2-羧酸化合物及其药用盐是新的，该化合物可用下列通式表示 式中R1是羟基或保护了的羧基，R2是羟基(低级)烷基或保护了的羟基(低级)烷基，R3和R4分别是氢或低级烷基，R5是脂族杂环基(可用适宜的取代基所取代)。该题目化合物(Ⅰ)以及下文提到的中间化合物中，由于非对称碳原子和/或双键的存在，可能存在一种或多种立体异构体对，诸如旋光异构体和/或几何异构体，这类异构体也包括在本专利技术的范围之内。适用的题目化合物(Ⅰ)的盐是常规无毒可药用盐，可包括与碱生成的盐例如无机碱盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐，有机碱盐如有机胺盐(如三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、氨基乙醇盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等);与酸生成的盐，诸如无机酸加成盐(如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，有机酸加成盐(如富马酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等);与碱性或酸性氨基酸形成的盐(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等);以及分子内季盐等。根据本专利技术，题目化合物(Ⅰ)及其可药用盐可按下列反应流程所示的方法来制备。方法1 方法7 式中R1、R2、R3、R4和R5的定义如上文所述，R1a是保护了的羧基，R2a是保护了的羟(低级)烷基，R2b是羟(低级)烷基，R5a是含保护的亚胺基的脂族杂环基，可被适宜的取代基取代，R5b是含亚胺基的脂族杂环基，可被适宜的取代基取代，R5c是含低级亚胺烷基亚胺基(alkanimidoylimino)的脂族杂环基，可被适宜的取代基取代，R5d是脂族杂环基，被保护的羟基、保护的羟基(低级)烷基、保护的低级烷基氨基或保护的亚胺基所取代。R5e是脂族杂环基，被羟基、羟基(低级)烷基、低级烷基胺基或亚胺基所取代。R6是芳基或低级烷氧基。方法1和6中使用的原料化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)是新型化合物，作为例子可按下面所示方法予以制备。方法A 方法D 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上文所述，R7是保护了的羧基，L是留下的基团，X是酸残基。下面将详细解释本专利技术范围内在本说明书以上及接下来的说明中，适宜的实例及具体说明中的各种定义。除另外说明，“低级”这词的含意是指1至6个碳原子。适宜的“保护了的羧基”可包括酯化羧基，其中的“酯化羧基”可视为下文提及的酯化羧基。适宜的酯化羧基的酯基的例子可以是诸如低级烷基酯(如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、己基酯等)，均可带有至少一个适宜的取代基，例如，低级烷酰氧(低级)烷基酯，低级链烷磺酰(低级)烷基酯(如2-甲磺酰乙基酯等)，一(或二或三)囟代(低级)烷基酯(如2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙酯等);低级烷氧基碳酰氧(低级)烷基酯，苯并呋喃酮亚基(低级)榛セ颍 -低级烷基-2-氧代-1，3-联氧-4-酰)(低级)烷基酯;低级链烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等);低级炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等);芳基(低级)烷基酯，该酯可具有至少一个适宜的取代基(如苄基酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙基酯、三苯甲酯、二苯甲基酯、二(甲氧苯基)甲基酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯等);可带有至少一个适宜取代基的芳基酯(如苯基酯、4-甲氯苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、三甲苯基酯、异丙苯基酯等);2-苯并呋喃酮基酯等。按此定义的R1或R1a保护羧基的更好的例子可以是C2～C4链烯氧基碳酰基和苯基(或硝基苯基)(C1～C4)烷氧基碳酰基，R7为C1～C4烷氧基碳酰基，最好是R1或R1a为烯丙氧基碳酰基，R7为甲氧基碳酰基。适宜的“羟基(低级)烷基”可包括直链或支化的被羟基取代的低级烷基，诸如羟甲基、羟乙基、羟丙基、1-(羟甲基)乙基、1-羟基-1-甲基乙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等，其中更适宜的例子是羟基(C1～C4)的烷基，最适宜的是1-羟基乙基。适宜的“保护羟基(低级)烷基”可包括上述羟基(低级)烷基，其中羟基以常规的羟基保护基团(如在下文推荐的亚胺基保护基团的说明中所提及的)保护，低级链烯氧基碳酰基和苯基(或硝基苯基)(低级)烷氧基碳酰基;还有C6～C10芳基(低级)烷基，如一或二或三苯基(低级)烷基(如苄基、二苯甲基、三苯甲基等)等;三取代甲硅烷基如三(低级)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二异丙基甲基甲硅烷基等)，三(C6～C10)芳基甲硅烷基(如三苯基甲硅烷基等)，三甲硅烷基，如三甲硅烷基(如三苄基甲硅烷基等)等。更适宜的按此定义的“保护的羟基(低级)烷基”的例子有碳酰氧(C1～C4)烷基、C2～C4链烯氧碳酰氧(C1～C4)烷基和氧(C1～C4)烷基，最好是1-三甲基甲硅烷氧乙基和1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基。适宜的“低级烷基”可包括直链或支化烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中较好的例子是C1～C4的烷基，最好是甲基。在“脂族杂环基，可被适宜的取代基所取代”这句中的“脂族杂环基”是指饱和的单环或多环杂环基，含至少一个诸如氧、硫、氮等原子的杂原子。推荐的可被适宜取代基取代的脂族杂环基有-饱和的3至8元(以4至6更佳)含1至4个氮原子的单杂环基，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基等;-饱和的3至8元(以5或6更佳)含1至2个氧原子和1至3个氮原子的单杂环基，例如吗啉基等;-饱和的3至8元(以5或6更佳)含1至2个硫原子和1至3个氮原子的单杂环基，例如噻唑烷基等。其中所述脂族杂环基可被一个或多个(以一或两个为宜)适宜的取代基所取代，诸如-羟基;-保护羟基，其中，羟基以如在保护羟基(低级)烷基的说明中提到的普通羟基保护基团来保护，以三(C1～C4)烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基等)为宜;-如上所述的羟基(低级)烷基或保护羟基(低级)烷基，以羟基(C1～C4)烷基(如羟甲基等)或三(C1～C4)烷基甲硅烷氧(C1～C4)烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基等)为宜;-囟素(如氯、溴、碘或氟，以氟为佳);-下文所述的低级烷氧基，以C1～C4烷氧基为佳，(如甲氧基等);本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式如下化合物或其盐的方法，＊＊＊通式中Ｒ↑〔１〕是羧基或已保护的羧基，Ｒ↑〔２〕是羟基（低级）烷基或已保护的羟基（低级）烷基，Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕各自为氢或低级烷基，和Ｒ↑〔５〕是脂肪族杂环基，该杂环基上可以取代 有适当的取代基，该方法包括（ａ）环化通式如下的化合物或其盐，＊＊＊通式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自的定义同上，Ｒ↑〔６〕是芳基或低级烷氧基，得到通式如下的化合物或其盐：＊＊＊　 　通式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自的定义同上，或（ｂ）通式如下的化合物或其盐，＊＊＊通式中Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自的定义同上，而Ｒ′↓〔ａ〕是已保护的羧基，经Ｒ′↓〔 ａ〕上的羧基保护基的除去反应，得到通式如下的化合物或其盐：＊＊＊通式中Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自的定义同上，或（ｃ）通式如下的化合物或其盐：＊＊＊通式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５ 〕各自的定义同上，而Ｒ↑〔２〕↓〔ａ〕是已保护的羟基（低级）烷基，经Ｒ↑〔２〕↓〔ａ〕上的羟基保护基的除去反应，得到通式如下的化合物或其盐：＊＊＊通式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自的定义同上，而Ｒ↑〔２〕↓〔ａ 〕是羟基（低级）烷基，或（ｄ）通式如下的化合物或其盐：＊＊＊通式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕各自的定义同上，而Ｒ↑〔５〕↓〔ａ〕是含有已保护的亚氨基部分的脂肪族杂环基，该杂环基可以取代有适当的取代基，经Ｒ↑〔 ５〕↓〔ａ〕上的亚氨基保护基的除去反应，得到通式如下的化合物或其盐：＊＊＊通式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑〔４〕各自的定义同上，而Ｒ↑〔５〕↓〔ｂ〕是含有亚氨基部分的脂肪族杂环基，该杂环基上可以取代有适合的取代基；或　 　（ｅ）通式如下的化合物或其盐：＊＊＊通式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕各自的定义同上，与低级亚胺烷基化试剂反应，得到通式如下的化合物或其盐：＊＊＊通式中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕和Ｒ↑ 〔４〕各自的定义同上，而Ｒ↑〔５〕↓〔ｃ〕是含有低级亚胺烷基亚胺基部分的脂肪族杂环基，该杂环基可取代有适当的取代基，或（ｆ）使...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：村田正好，千叶敏行，山田明，
申请(专利权)人：藤药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]