【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂、包含该抑制剂的组合物及其在治疗镰状细胞病和其他涉及从血细胞释放微泡的疾病中的使用方法。
技术介绍
1、镰状细胞病是一组遗传性血液疾病，由血红蛋白异常(特别是β-珠蛋白(glu6val)结构异常)引起，其为红细胞(rbc)中向全身细胞输送氧的分子。镰状细胞的特征可以是该β链的一个氨基酸从谷氨酸突变为缬氨酸，这导致脱氧镰状血红蛋白(deoxy-hbs)在rbc内形成不溶性聚合物，并使rbc变形为刚性形状或镰状(即新月形)细胞。
2、镰状细胞病影响着全世界相当多的人。在美国，镰状细胞病患者平均在40多岁时死亡，生活质量差，医疗费用高昂。镰状细胞病的体征和症状通常始于幼儿期。这种疾病的特征可包括rbc数量低(即贫血)、反复感染和周期性疼痛。
3、镰状细胞病的体征和症状是由rbc镰状化引起的。当rbc镰状化时，它们会过早分解，从而导致贫血和其他并发症，如黄疸、肺动脉高压和心力衰竭。
4、目前，对于两岁及以上的镰状细胞病患者，标准治疗是输血和使用抗癌药物羟基脲治疗。并非所有...
【技术保护点】
1.式X的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中B是
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其条件为B不是
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中一个或更多个氢可任选地被氘取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中与A的所述第一环相连的N与B形成氮桥。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中A是经位于所述氮桥对位的大取代基取代的第一单环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述大取代基是吗啉。
9.根据权...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式x的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中a是：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中b是
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其条件为b不是
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中一个或更多个氢可任选地被氘取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中与a的所述第一环相连的n与b形成氮桥。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中a是经位于所述氮桥对位的大取代基取代的第一单环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述大取代基是吗啉。
9.根据权利要求1-3或6-8中任一项所述的化合物，其中a的所述第一环的每个环均为6元的、任选地经取代的、开放的或封闭的杂环或碳环。
10.根据权利要求1-3或6-8中任一项所述的化合物，其中a是被两个甲氧基取代的第一单环。
11.根据权利要求1-3或6-8中任一项所述的化合物，其中b是被酰胺取代的单环。
12.根据权利要求1-3或6-8中任一项所述的化合物，其中b是刚性的。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中b是被至少一个取代基取代的吡嗪。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中b的至少一个取代基是酰胺。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中c是
16.根据权利要求15所述的化合物，其中c的第一取代基是
17.根据权利要求1所述的化合物，其中第一取代基的z为-or，其中r为且n＝1-14。
18.根据权利要求1-3、6-8或13-17中任一项所述的化合物，其中c的第三双环是吲哚。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中c的第三双环为吲哚并且c的第一取代基包括4-6元的、任选地经取代的碳环或杂环取代基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述碳环或杂环取代基包括亲脂性酯。
21.根据权利要求1-3、6-8或13-17中任一项所述的化合物，其中c的第一取代基的z包括膦酸酯或磷酸酯。
22.根据权利要求1-3、6-8或13-17中任一项所述的化合物，其中c的第一取代基是其中q是磷酸酯或膦酸酯。
23.根据权利要求1-3、6-8或13-17中任一项所述的化合物，其中c的第一取代基是其中q是rc(＝o)o-，其中r是烷基。
24.根据权利要求1-3、6-8或13-17中任一项所述的化合物，其中b能与syk酪氨酸激酶的催化域中的氨基酸残基ala451形成氢键，且c的第一取代基能与syk酪氨酸激酶催化域中的氨基酸残基asp512形成氢键。
25.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
26.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
27.根据权利要求1-3、6-8、13-17、19、25或26中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有：
28.根据权利要求1-3、6-8、13-17、19、25或26中任一项所述的化合物，其中所述化合物特异性地结合至syk酪氨酸激酶。
29.根据权利要求1-3、6-8、13-17、19、25或26中任一项所述的化合物，其中当施用于受试者时，所述化合物抑制syk磷酸化红细胞阴离子转运蛋白带3。
30.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
31.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
32.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
33.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物的羟基(ho-)被磷酸酯或膦酸酯取代。
34.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物的羟基(ho-)被rc(＝o)o-取代，其中r是烷基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述烷基是c1-c6烷基。
36.药物组合物，包含根据权利要求1-34中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
37.根据权利要求35所述的药物组合物，其还包含克列莫佛、聚山梨醇酯和纳米颗粒中的一种或更多种。
38.根据权利要求35所述的药物组合物，其还包含聚合物或水凝胶。
39.一种治疗红细胞(rbc)介导的疾病的...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·洛，M·斯里尼瓦萨罗，J·M·豪斯曼，S·雅拉加达，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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