人免疫缺陷病毒疫苗制造技术

本发明专利技术涉及一种基于ＨＬＡ的疫苗。另外，本发明专利技术涉及一种通过用这样的疫苗使患者免疫而抵抗ＨＩＶ的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

总的来说，本专利技术涉及人免疫缺陷病毒(HIV)，且尤其与一种基于HLA的HIV疫苗有关。背景由于HIV传染病在世界范围内继续传播，因而对有效的HIV疫苗的需要仍然是迫切的。HIV的非同寻常的突变能力、许多现在已知的一贯中和HIV原始分离物之特异性抗HIV抗体的无能为力以及缺乏关于针对HIV感染的保护性免疫的相关物的完全了解，已妨碍了开发具有所需效力的HIV疫苗的努力。虽然大多数受HIV感染的受治疗者出现获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，但大约10-15％的患者在感染10年后仍是无AIDS的，把他们称为AIDS的无发展者(non-progressors)(Sheppard等，AIDS 71159-66(1993)，Phair，AIDS Res.Human Retroviruses 10883-885(1994))。在出现AIDS的那些患者中，大约10％受HIV感染的患者在HIV感染的最初二至三年内发展成AIDS，把他们称为AIDS的快速发展者(Sheppard等，AIDS 71159-66(1993)，Phair，AIDS Res.Human Retroviruses10883-885(1994))。在AIDS的无发展者和快速发展者中的抗HIV免疫应答的初步特性鉴定已使人们了解了何种物质可能成为抗HIV保护性免疫的相关物。通常，AIDS的快速发展者针对HIV蛋白的抗体水平较低(Sheppard等，AIDS 71159-66(1993)，Pantaleo等，N.Engl.J.Med.332209-216(1995)，Cao等，N.Engl.J.Med.332201-208(1995))；且其中和自体HIV分离物的抗体水平低或缺乏(Pantaleo等，N.Engl.J.Med.332209-216(1995)，Cao等，N.Engl.J.Med.332201-208(1995))。在快速发展者外周血T细胞中，存在抗HIV的CD8+CTL活性；尽管一项研究通过前体频率分析而发现，相对于无发展者而言，快速发展者的CD8+记忆CTL的水平低(Pantaleo等，Nature 370463-467(1994)，Rinaldo，私人通信(1995))。或者是由于免疫缺陷以及选择毒力强的HIV变异株，或者是由于毒力强的HIV变异株感染快速发展者(Sullivan等，J.Virol.694413-4422(1995))，与无发展者相比，快速发展者血浆中的HIV病毒粒子的水平通常是较高的；且从快速发展者分离出快速复制的HIV株的频率更高(Lee等，J.AIDS 7381-388(1994)，Mellors等，Ann.Intern.Med.122573-579(1995)，Jurriaans等，Virology 204223-233(1994))。连同初次HIV感染的血浆病毒血症的减弱与存在抗HIV的CD8+CTL活性有关的数据(Borrow等，J.Virol.686103(1994))一并考虑，则这些数据暗示杀死受HIV感染的细胞的抗HIV CD8+CTL以及广泛中和HIV原代分离物的抗体，可能是在未受感染的且随后暴露于HIV的个体中的抗HIV的保护性免疫应答(Haynes等，Science271324-328(1996)，Haynes，Science 2601279-1286(1993))。有人提出就TCR Vβ使用而言，不太有效的抗HIV CD8+CTL应答可能是寡克隆的，且目标是几个非优势免疫HIV CTL表位；而更有效的抗HIV CTL应答可能是多克隆的，且目标是更少的优势免疫表位(Rowland-Jones等，Nature Medicine 159-64(1995)，Nowak等，Nature375606-611(1995))。连同暗示某些HLA编码的基因或其它宿主基因的遗传可能或者与AIDS的快速发展或者与AIDS的无发展有关之数据(Haynes等，Science 271324-328(1996))一并考虑，则这些数据暗示宿主基因的表达可决定宿主抗HIV免疫应答的质量和/或数量。Levy等描述了抑制HIV复制能力的非HLA限制的CD8+T细胞抗HIV之有效活性(Walker等，Science 2341563-1566(1986))。这种CD8+“HIV抑制细胞”活性最初存在于快速发展者中，然后，随着AIDS的发生而下降(Walker等，Science 2341563-1566(1986))，且可以由例如IL-16的细胞因子(Baier等，Nature 378563(1995))，以及用趋化因子RANTES、MIP-1a和MIP-1b(Cocchi等，Science 2701811-1815(1995))，来部分介导所述活性。Berger和同事们近来发现了宿主的一种称为融合素(fusin)的新分子，所述分子是T细胞亲嗜性HIV感染CD4+T细胞所需的，并且与一种已知的趋化因子受体即IL-8受体有着显著的同源性(Feng等，Science 272872-877(1996))。因此，至于用HIV免疫原诱导CD8+“HIV抑制性”细胞、CD8+CTL以及CD4+辅助T细胞，很可能需要诱导针对数目足够多的HIV变异体的这些抗HIV应答以使一个地理学地区中的大多数HIV变异体将得以识别的免疫原。开发HIV疫苗的一个主要障碍是HIV异常的变异性以及HIV突变的迅速和程度(Win-Hobson，载于The Evolutionary biology ofRetroviruses，SSB Morse编辑，Raven Press，NY，第185-209页(1994))。在用抗反转录病毒药物治疗的患者方面的最新数据已表明HIV变异体在开始治疗后迅速出现，且可以早在药物治疗开始的3周后，从外周血中分离出HIV变异体(Wei等，Nature 373117-122(1995)，Ho等，Nature 373123(1995))。此外，在一个受感染个体中每天产生多达109个新的HIV病毒粒子，且HIV准种的半寿期大约为2天(Wei等，Nature373117-122(1995)，Ho等，Nature 373123(1995))。Myers、Korber及同事们分析了全世界的HIV序列，并把HIV分离物分成组或进化枝(clade)，且提供一种用于评价各个HIV分离物相互间进化关系的基础(Myers等(编辑)，Human Retroviruses and AIDS(1995)，由Theoretical Biology and Biophysics Group出版，T-10，MailStop K710，Los Alamos National Laboratory，Los Alamos，NM 87545)。Korber等近来也分析了HIV蛋白包含CTL表位与T辅助表位的区域的变异程度，且已记载了在HIV分离物中的许多CTL表位与T辅助表位中的序列变异(Korber等(编辑)，HIV Molecular ImmunologyDatabase(1995)，由Theoretical Biology and Biophysics Grou本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种疫苗，所述疫苗包括肽或其变异体的混合物或线性排列，所述肽或其变异体选自表３中所示名为Ｔｈ／Ａ－ＣＴＬ至Ｔｈ／Ｉ－ＣＴＬ的肽和表４中所示名为ＭＶＡ６至ＭＶＡ９的线性排列。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：BF海尼斯，HX廖，N列温，
申请(专利权)人：杜克大学，貝丝以色列女执事医疗中心，
类型：发明
国别省市：US[美国]