用环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合治疗疼痛、炎症和炎症相关疾病制造技术

一种在需要此种治疗、预防或缓解的患者中治疗、预防或缓解疼痛、炎症或者炎症相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者环加氧酶－２选择性抑制剂或其前药和肠衣阿司匹林。一种方法还包括给予环加氧酶－２选择性抑制剂和低于７５ｍｇ／天的剂量的阿司匹林。一种方法还包括给予环加氧酶－２选择性抑制剂和阿司匹林，其中环加氧酶－２选择性抑制剂为ＢＭＳ－３４７０７０、Ｓ－３３５１６、ＣＳ－５０２、达布非酮、ＬＡＳ３４４７５、ＬＡＳ３４５５６、Ｌ－７４５３３７、ＳＤ－８３８１、ＲＷＪ－６３５５６、Ｌ－７８４５１２、ＣＯＸ－１８９、ＡＢＴ－９６３、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。也描述了所述方法中所用的组合物、药用组合物和试剂盒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请涉及2002年1月7日提交的美国临时专利申请系列号60/346560并要求其优先权，其全文通过引用结合到本文中；并且还涉及2003年1月7日提交的具有相同受让人的专利申请，其标题为Drug Mixture With Enhanced Dissolution Rate(具有增强的溶解速率的药物混合物)。
技术介绍
(1)专利
本专利技术涉及用于预防、治疗和缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病的方法和组合物，更具体地说，涉及用于预防、治疗和缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病的方法和组合物，所述方法和组合物包括采用环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合。(2)相关领域的描述炎症为身体对组织损害和感染的反应的表现。虽然炎症的复杂的机理尚未完全阐明，但已知炎症与免疫应答具有密切的关系，并且与患者的疼痛和发热有关。已知前列腺素是炎症的重要的介质，而且还调节其它的重要的非-炎症-相关功能。对前列腺素的产生和活性的调节是抗炎药开发活动的共同目标。然而，对减轻前列腺素-诱导的疼痛和与炎症过程有关的肿胀有效的普通非-甾族抗炎药(NSAIDs)对其它的前列腺素-与炎症过程无关的调节过程也具有作用(有时是不利的作用)。另外，许多普通的NSAIDs的大剂量使用可产生严重的副作用，这限制了它们的治疗潜力。许多普通的NSAIDs的机理为通过抑制环加氧酶调节前列腺素的合成，环加氧酶能催化花生四烯酸的转化--前列腺素合成路径中的第一步。最近发现两种环加氧酶参与这种转化。这些酶被称为环加氧酶-1(Cox-1)和环加氧酶-2(Cox-2)。见Needleman，P.等，J.Rheumatol.，24，Suppl.496-8(1997)。见Fu，J.Y.，等，J.Biol.Chem.，265(28)16737-40(1990)。已显示Cox-1为一种组成性所产生的酶，该酶参与与前列腺素有关的许多非-炎性调节功能。另一方面，Cox-2为一种明显涉及炎性过程的诱导酶。现在已知许多普通的NSAIDs为Cox-1和Cox-2两者的抑制剂。因此，当给予足够大的剂量时，这些NSAIDs不仅影响Cox-2活性的炎性后果，而且也影响Cox-1的有益活性。最近，已发现有些化合物能比抑制Cox-1的活性更大程度地选择性地抑制Cox-2的活性。现认为Cox-2-选择性抑制剂可提供许多优点，这些优点包括能预防或减轻炎症，同时避免与抑制Cox-1有关的有害副作用。目前，市场上可获得几种Cox-2选择性抑制剂，塞来考昔可以以商品名Celebrex(Pharmacia Corporation)获得，而罗非考昔可以以商品名Vioxx(Merck & Co.)获得。如上所述，已知某些NSAIDs-特别是阿司匹林-在一些用药者中引起不需要的副作用。这些副作用可包括上胃肠道并发症，如出血或穿孔。因此，阿司匹林与Cox-2选择性抑制剂的共同给药显示出非直观性作用(counterintuitive)，因为人们并不希望危及由Cox-2选择性抑制剂提供的减轻上胃肠道并发症的作用，这种作用是通过加入一种已知的胃肠道刺激剂--如阿司匹林(其提供与由Cox-2抑制剂提供的抗-炎和止痛类似的抗-炎和止痛作用)获得的。然而，除了它的抗-炎和止痛作用之外，也已报道阿司匹林能提供某些心脏保护益处，至少在给予常规剂量水平-每日给予1片约325mg时。避免上述不需要的胃肠道并发症同时维持阿司匹林的有益的心保护效果的尝试包括使用低于-正常剂量速率(低剂量)的阿司匹林，或使用具有能调节阿司匹林与胃表面的接触的包衣的阿司匹林。然而，这些方法中的每一种在获得所需的益处，同时避免不需要的副作用方面，效果仍不甚清楚。Budd等，J.R.Soc.Med.，86(5)261-261(1993)报道阿司匹林制剂作为抗血小板剂以100-300mg/天的剂量一般使用或是以缓慢释放的形式使用是非常有效的。然而，Weber等，Thromb.Res，97(5)365-367(2000)推断在限定的顺应性条件下，40mg阿司匹林不足以抑制血小板功能。另外，在胃肠道刺激、出血等方面，是否包衣的阿司匹林(特别是小剂量时)比非-包衣的阿司匹林具有优点，似乎仍不明确。例如，deAbajo等，BMC Clin.Pharmacol.，1(1)1(2001)，对与作为素片和肠包衣制剂的低剂量阿司匹林(75-300mg/天)有关的上胃肠道出血和穿孔的危险进行了试验。他们推断低剂量阿司匹林增加上胃肠道并发症的危险，并且包衣没有减轻这种作用。他们还报道将低剂量阿司匹林和大剂量NSAIDs(如对乙酰氨基酚、甾族化合物、抗凝剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和抗溃疡药)联合用于具有高危险的上胃肠道并发症的患者。另一方面，Savon等在Am.J.Gastroenterol.，90(4)581-585(1995)中报道以325mg/天给予肠包衣的阿司匹林比给予相同剂量水平的素片阿司匹林更容易引起严重的下胃肠道出血。其它人报道，300mg/天的肠包衣的阿司匹林比常规阿司匹林(Blondon等，Fundam.Clin.Pharmacol.，14(2)155-157(2000))的胃毒性小；并且100mg/天的肠包衣的阿司匹林用药7天引起的胃十二指肠的损害比相同剂量的素片阿司匹林小。Dammann等，Aliment.Pharmacol.Ther，13(8)1109-1114(1999)。已发现有少数报道描述了阿司匹林与Cox-2选择性抑制剂的共同用药。发现这些报道明显集中在阐明Cox-2选择性抑制剂在与阿司匹林共同给予时对阿司匹林的抗-血小板聚集活性或心保护活性的作用。在一实例中，Greenberg，H.E.等，J.Clinical Pharmacology，40(12Pt.2)1509-1515(2000)，报道罗非考昔(50mg/天)与阿司匹林(81mg/天)联合给予健康人受试者时，不会改变阿司匹林的抗-血小板效果(抑制血小板聚集和来自体内的血清-生成的血栓烷B2产生)，并且当单独或与阿司匹林联合给予时具有良好的耐受性。Nichtberger在美国专利号6,136,804中描述了在患者中通过联合给予抗血小板剂与环加氧酶-2抑制剂治疗、预防或减轻选自以下疾病发生危险的药用组合物和方法急性冠状动脉缺血综合征、血栓形成、血栓栓塞、血栓形成闭塞和再闭塞、再狭窄、一过性缺血性发作，及首次或随后的血栓形成性中风。阿司匹林被鉴定为合适的抗血小板剂，并且讨论了剂量约75mg/天-约325mg/天的量的阿司匹林。通过给出对阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂的有益和有害的作用的理解，对提供用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病的方法(该方法将避免或减轻通常与使用阿司匹林有关的胃肠道并发症)，同时获得阿司匹林的心保护益处，将是有用的。如果这样的益处能够以低于与这种益处有关的通常剂量的剂量水平提供，这也将是有用的。专利技术概述因此，简言之，本专利技术涉及在需要这样治疗、预防或缓解的患者中预防、治疗或缓解疼痛、炎症或者炎症相关疾病的新的方法，该方法包括给予患者环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和肠衣阿司匹林。本专利技术也涉及用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在需要此种预防、治疗或缓解的患者中用于预防、治疗或缓解疼痛、炎症或炎症－相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者环加氧酶－２选择性抑制剂或其前药和肠衣阿司匹林。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SP麦克米兰，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]