癌症治疗制造技术

本发明专利技术涉及包含以下成分的治疗系统（ｉ）一种放射标记抗体诸如单克隆抗体ＨＭＦＧ－１，所述抗体选择性地结合多形上皮粘蛋白（ＰＥＭ），和（ｉｉ）一种化疗剂，例如Ｔａｘｏｔｅｒｅ＊。所述放射标记抗体和化疗剂可互相联合用药以产生协同的治疗效果。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗癌症的材料和方法。特别是，本专利技术涉及包括放射标记抗体与化疗剂联合给药的治疗，所述抗体与多形上皮粘蛋白选择性结合。
技术介绍
DeNardo等(1997年4月)在P.N.A.S.USA 94第4000到4004页指出，通过在用药Taxol(紫杉醇(paclitaxel))之前6或24小时用药钇90标记的嵌合L6抗体(90Y-ChL6)可在小鼠乳腺癌模型中获得协同治疗效果。然而，当Taxol在90Y-ChL6用药前24到27小时用药的情况下，没有观察到协同作用。DeNardo等的结论如下90Y-ChL6和Taxol可序贯给药以提高治疗有效性。给药一段时间后，90Y-ChL6在血液中循环的过程中与恶性细胞结合，而未结合的90Y-ChL6则自正常组织中清除。因此如果肿瘤存在放射而同时正常组织的放射极小，则存在一个时间“窗”。在该窗中，被肿瘤快速吸收的小分子Taxol提高90Y-ChL6对恶性靶细胞的治疗效果。Taxol给药的最佳时间是90Y-ChL6给药后6-24小时。ChL6由人IgG恒定区和鼠单克隆抗体(mAb)L6的Fab’区组成。ChL6与人乳腺癌，结肠癌，卵巢癌和肺癌上高频表达的整合(integral)膜糖蛋白反应。Gillies于2001年6月27日到28日在伦敦于“Magic bulletsan update ontherapeutic antibodies”中报道称，以125I-KS-IL2(碘125标记的KS抗体IL-2融合物)和Taxol治疗CT26-EpCAM皮下肿瘤显示，当化疗后24小时给予免疫治疗时，这两种治疗具有协同效应。因此，他得出结论“最佳化疗剂量可降低肿瘤间质压力并增加免疫细胞因子的靶向能力”，换言之，应在免疫治疗剂用药前给药诸如Taxol等化疗剂。因此，DeNardo和Gillies建议给药的顺序对化疗和免疫放射治疗的联合疗效重要。然而，他们对化疗剂和免疫治疗剂的最有效给药顺序的意见不一致。对抗癌剂和治疗方法的研究正在大量进行。本专利技术试图提供治疗癌症的其它试剂和方法。
技术实现思路
本专利技术人发现，通过选择性结合多形上皮粘蛋白(PEM)的放射标记抗体和化学治疗剂的组合治疗，可以获得协同的杀肿瘤效果。PEM是人乳脂肪小球的成分。PEM被多种人体组织中的细胞表达，且也在尿中被发现。有意义的是，已知PEM在上皮癌细胞中表达，特别是卵巢，胃，结肠直肠和胰腺癌细胞中。优选的化疗剂是抗肿瘤药剂Taxotere(多西他塞(Docetaxel))，该药剂是Taxol的半合成类似物。关于Taxotere见J L Fabre等.(1995)Drugs Future，20，464-471页。关于合成和结构见M Colin等，US 4924012(授予Rh6ne-Poulenc Sante)。关于抗癌活性见Riou等(1992)，Biochem.Biophys Res.Commun.187，164-170页。Taxotere可自Rhone-Poulenc Rorer购得。其他优选的化疗药剂是顺铂(cisplatin)(Faulding)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)(Pharmacia and Upjohn)，长春新碱(Vincristine)(Faulding)和吉西他滨(Gemcitabine)(Lilly)。结合PEM的单克隆抗体是已知的，但无论如何，使用当今与单克隆抗体技术相关的技术可制备大多数抗原的抗体。选定抗原的适宜单克隆抗体可由已知技术制备，例如″Monoclonal AntibodiesA manual of techniques″，H Zola(CRC出版社，1988)和″Monoclonal Hybridoma AntibodiesTechniquesand Applications″，J G R Hurrell(CRC出版社，1982)和″Antibody Engineering，A Practical Approach″，J McCafferty等编(IRL出版社，1996)中所公开的那些技术。WO01/74905公开了选择性结合PEM并适用于本专利技术的抗体。优选，所述抗体是HMFG-1，可自Imperial Cancer Research Fund，England获得。更优选的抗体是人源化的HMFG-1。此种抗体在WO 92/04380中公开。在去脂状态(delipidated)下，由人乳脂肪小球(HMFG)激发产生HMFG抗体(见Taylor-Papadimitriou等，(1981)，Int.J.Cancer 28，17-21页和Gendler等，(1988)，J.Biol.Chem.236，12820-12823页)。HMFG-1单克隆抗体结合HMFG的特定成分，即多形上皮粘蛋白(PEM)。认为该结合涉及muc-1基因产物的20个氨基酸串联重复中的氨基酸序列APDTR。“人源化抗体”包括下述单克隆抗体它具有至少一条下述链，其中的框架区主要来自人源的第一受体单克隆抗体，且至少一个互补决定区(CDR)来自人源或非人源的第二供体单克隆抗体，例如该抗体可以是鼠单克隆体。优选人源化的单克隆抗体CDRs的两条链都是从对PEM特异的供体单克隆抗体移植的。有利的是，该CDR-移植(即人源化的)链包括两个或所有三个来自对PEM特异的供体抗体的CDRs。方便地，人源化的单克隆抗体只包括人框架残基和来自对PEM特异的供体抗体的CDRs。然而，本领域熟练技术人员可以理解，为保持并优化人源化抗体的特异性，需要改变框架区中的一个或多个残基以使得它们相应于供体抗体中的等价残基。方便地，人源化抗体的框架区源自人IgG单克隆抗体。本领域人员熟悉制造人源化单克隆抗体的方法，例如见Jones等(1986)Nature 321，522-525页，Riechmann等.(1988)Nature 322，323-327页，Verhoeyen等，(1988)Science 239，1534-1536页和EP 239 400(授予Winter)。“抗体”包括抗体片段和抗原结合分子。这些分子包括Fab样分子(Better等(1988)，Science 240，1041)，Fv分子(Skerra等(1988)Science 240，1038页)；单链Fv(ScFv)分子，其中的VH和VL配偶结构域通过可动的寡肽相连接(Bird等(1988)Science 242，423；Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85，5879)，和包括分离的V结构域的单结构域抗体(dAbs)(Ward等(1989)Nature 341，544)。在Winter & Milstein(1991)Nature349，293-299页中可以找到涉及合成保持其特异性结合位置的抗体片段的技术的综述。“ScFv分子”指其中的VH和VL配偶结构域通过可动的寡肽(flexibleoligopeptide)相连接的分子。使用抗体片段的优点是使用是整个抗体的优点的几倍。这些片段的体积较小，可改进药理特性，例如更好地穿透固态组织。完整抗体的效应器功本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗肿瘤的治疗系统，该系统包含成分（ｉ）一种放射标记抗体和成分（ｉｉ）一种化疗剂的组合，其中所述抗体选择性地结合多形上皮粘蛋白（ＰＥＭ）；成分（ｉ）和（ｉｉ）用于肿瘤治疗，其中所述放射标记抗体和化疗剂被互相联合用药。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔罗林森巴斯扎，
申请(专利权)人：安蒂索马公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]