叶酸盐在制备用于预防和治疗炎症和炎症相关性疾病,特别用于影响炎症标志物CRP和SAA的?制造技术

本发明专利技术涉及叶酸盐在制备用于预防和治疗炎症和炎症相关性疾病，特别用于影响炎症标志物Ｃ－反应蛋白（ＣＲＰ）和血清淀粉样蛋白Ａ（ＳＡＡ）的药物制剂中的用途。其应用领域是ＣＲＰ和ＳＡＡ水平的所有异常情况。本发明专利技术还涉及用于预防和治疗炎症和炎症相关性疾病，特别用于影响炎症标志物ＣＲＰ和ＳＡＡ的药物制剂，其特征在于，含有至少一种选自蝶酰单谷氨酸（叶酸）、二氢叶酸、５－甲酰四氢叶酸、５－甲基四氢叶酸、５，１０－亚甲基四氢叶酸、５，１０－次甲基四氢叶酸、１０－甲酰四氢叶酸和四氢叶酸，它们的多谷氨酸、它们的旋光异构体、特别是它们的旋光纯天然异构体和旋光异构体混合物、特别是外消旋混合物，以及它们的药物学上可接受的盐作为活性成分，同时含有药物学上可接受的活性成分和佐剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,特别用于影响炎症标志物crp和 ...的制作方法
本专利技术涉及，特别用于影响炎症标志物C-反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A(SAA)的药物制剂中的用途。其应用领域是CRP和SAA水平的所有异常情况。在本说明书中，术语“叶酸盐”涉及蝶酰单谷氨酸(叶酸)及其还原型例如二氢叶酸、四氢叶酸盐，例如5-甲酰四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸、5，10-亚甲基四氢叶酸、5，10-次甲基四氢叶酸、10-甲酰四氢叶酸和四氢叶酸，它们的多谷氨酸、旋光异构体、特别是纯旋光天然异构体、旋光异构体混合物、特别是外消旋混合物，以及它们的药物学上可接受的盐。叶酸盐是C1转移反应中的重要辅因子，并且参与人、动物和植物细胞中关键合成途径，特别是DNA生物合成和甲基化循环中。叶酸盐迄今主要以5-甲酰-5，6，7，8-四氢叶酸(亚叶酸)或5-甲基-5，6，7，8-四氢叶酸(metafolin)的钙盐作为药物用于治疗巨红细胞叶酸贫血症，作为解毒剂用于增强叶酸拮抗剂的耐受性，特别是氨蝶呤和氨甲喋呤在癌症治疗中的耐受性(“抗叶酸补救途径”)，用于增强氟代嘧啶的治疗效果以及治疗自身免疫病如牛皮癣，用于增强对某些抗寄生物药剂例如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基噁唑的耐受性，及用于减少化疗中二去氮杂四氢叶酸盐的毒性。借助炎症前细胞因子，炎症诱导称为急性期蛋白的合成。然而，不管其名称如何，急性期反应不仅发生在急性炎症过程中，而且也会出现在慢性炎症过程中。在感染、创伤、梗塞、关节炎和器官移植排斥反应中，以及在赘生物中均发现了显著增高的循环的急性期指标。而且，心和脑血管疾病，以及肥胖病、糖尿病、尿毒症、高血压、身体强负荷、激素替代、睡眠障碍、酗酒、阿尔茨海默症或抑郁症、自身免疫病和免疫性病征均以增强的急性期反应开始。除了所列疾病外，治疗措施例如血液透析方法、脂质去除治疗(Lipidapheresebehandlungen)、导管扩张术或放射治疗也能启动炎性反应。不仅能反映存在炎症还能反映炎症反应严重度的炎症标记物水平具有重要的诊断价值，并能显示治疗过程中的相应状态。近年来，优化的试验方法已经突出了急性期标记物用于准确确定慢性炎症严重性的诊断价值。尤其动脉硬化日益被认为是一种炎性疾病，而炎症标记物的增高水平构成了心和脑血管疾病患病风险的重要因子。C-反应蛋白(CRP)是在肝中形成的蛋白且由于其快速(12小时内)和非常高(高达2,000倍)的增加而将其分类为典型的急性期蛋白质。在功能上，其同时表现出促炎和消炎特性。其结合渗透入的外来物，激活巨噬细胞和补体系统，诱导释放细胞因子和调节白细胞聚集及附着。另外，近来的研究已经发现CRP还具有对人内皮细胞的直接促炎症作用。其基本上属于内在的、非特异性免疫应答。血浆中CRP基准/常规值的范围高达2mg/l(成人和儿童)，且根据所使用的检测法和所检测的群体可获得不同的常规值。由于其24小时的半衰期相对较短，故其在炎性过程中的改变可直接从CRP浓度得以认知。在细菌性炎症中，CRP增加的非常快(超过数小时)并增至最大范围。在病毒或局部感染和慢性炎症中CRP增加较少。根据CRP的高敏感性现代测定法(高敏感性CRP)，CRP非常适于检测炎性疾病的进展。如果抗生素治疗起效，CRP水平再次快速减少，并在炎性活动缺少的情形下，其在日间和长期内均表现出个体间非常小的差异。即使没有炎症临床症状的CRP轻微增加也与显著增高的心和脑血管病的发病率和死亡率相关。在此关联中，阿斯匹林通过抗炎症活性也能展现其有益效果，而CRP的轻微增加是该治疗所需的重要标记物。关于CRP仅是替代标记物(Surrogatmarker)或还是病因学上的重要因子的问题仍不明确。抑制素类药物的CRP-降低效果的到概述提供了对炎症在血管硬化中起关键性作用的支持，根据这些近来的研究降低甚至是最低限度增高的CRP具有可与降低胆固醇类似的重要性。轻微至中等，一般是急性炎症过程或边缘状况表现出高达10-100mg/l的增加。这些状况包括局部细菌感染、无并发症的膀胱炎、支气管炎、外伤、术后炎症反应、意外伤害、心肌梗塞、结核病或肉状瘤病。急性病情况中100mg/l或更高的值显示出炎症活动的水平高或扩大。这些疾病包括脓毒症、较大的外伤、细菌感染、转移性肿瘤、活动期类风湿性关节炎、血清阴性的脊椎关节炎、免疫性血管炎、风湿性多肌病、局限性回肠炎和深部静脉血栓形成。血清淀粉样蛋白A(SAA)由主要在肝中合成的多形性载脂蛋白家族组成。SAA是急性期反应的非常灵敏的标记物并与炎症、坏死、排斥反应和肿瘤播散发生反应。SAA是包括分子量为11,500～14,000道尔顿的单一多肽链的α1-球蛋白，其在血液循环中与HDL结合。血浆中SAA的基准/常规值高达1mg/l。当存在炎症时，SAA浓度在数小时内增高至2000mg/1。通常，CRP和SAA值平行变化，然而SAA显示略早的且动态的反应并且比CRP上升得更高。增高的CRP和SAA值与一系列疾病相关，特别与炎症和炎症相关性疾病有关，例如急性炎症、赘生物性和肿瘤样疾病、急性组织损伤、细菌和病毒感染、风湿性疾病例如类风湿性关节炎、多关节病、风湿性关节炎关节强硬、脑膜炎、肺炎、肾盂肾炎、急性支气管炎、结核病、脓毒症和急性胰腺炎、阿尔茨海默症、手术后并发症、风湿性疾病、恶性肿瘤、排斥反应，急性冠状动脉血栓形成、莱特尔氏综合征、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎等。另外，心和脑血管病以及例如肥胖病、糖尿病、尿毒症、高血压、身体强负荷、激素替代、睡眠障碍、酗酒、阿尔茨海默症、贫血或抑郁、器官移植、自身免疫病和免疫性疾病可开始于增高的急性期反应和相应增高的SAA和CRP值。此外其导致所述炎症标记物的轻微增高(虽然仍保持在正常值的范围内，但开始增高了并发症的风险性)，其均可被看做是未来治疗的指征。该类型的增加还发生于由术语“炎症-衰老(inflamm-aging)”所描述的过程中，所述过程包括与衰老过程平行的炎症负荷的增加。叶酸盐用于制备适于预防或治疗炎症和炎症相关性疾病，特别适于影响炎症标记物CRP和SAA的水平的药物制剂中的用途迄今为止既无未被提出，也未见记载。现在已经令人惊奇的发现使用包含叶酸盐的药物制剂适于治疗和预防炎症和炎症相关性疾病，特别适于影响炎症标记物CRP和SAA的水平。所使用的叶酸盐包括蝶酰单谷氨酸(叶酸)及其还原型例如二氢叶酸和四氢叶酸盐、其多谷氨酸、其旋光异构体和其药物学上可接受的盐。优选使用的叶酸盐为四氢叶酸盐，特别是四氢叶酸盐的天然立体异构体例如5-甲酰-(6S)-四氢叶酸，5-甲基-(6S)-四氢叶酸，5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸，5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸，10-甲酰-(6R)-四氢叶酸，5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或(6S)-四氢叶酸或其药物学上可接受的盐。一般可通过叶酸代谢而将所用的叶酸盐相互转化。然而，优选使用5-甲基-(6S)-四氢叶酸，5-甲酰-(6S)-四氢叶酸和其药物学上可接受的盐。药物学上可接受的盐可以是药理学上和其药物学上都接受的。药理学上和其药物学上可接受的盐例如可以是碱金属盐或碱土金属盐，优选钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。所述药物制剂涉及经肠的(例如口服、舌下含服或直肠给药)，胃肠本文档来自技高网...

【技术保护点】
叶酸盐在制备适用于预防和治疗炎症和炎症相关性疾病的药物制剂中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TF穆勒，R默泽，M乌尔曼，
申请(专利权)人：默克阿泼洛发股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]