前列腺酰胺的制备制造技术

本发明专利技术提供了前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：（ａ）使通式Ⅰ的第一中间体与ＤＩＢＡＬ反应，得到通式Ⅱ的第二中间体，其中Ｚ为保护基，虚线表示存在或不存在双键；（ｂ）使所述第二中间体与Ｎａ（ＴＭＳ）↓［２］Ｎ和（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）↓［３］Ｐ↑［＋］（ＣＨ↓［２］）↓［６］ＣＯＮＲ↓［２］Ｘ↑［－］反应，得到通式Ⅲ的第三中间体，其中Ｒ是Ｃ↓［１－５］烷基或氢，Ｘ↑［－］是阴离子，（ｃ）使所述第三中间体与保护剂反应，得到通式Ⅳ的第四中间体，（ｄ）使所述第四中间体反应以除去所述保护基，得到通式Ⅴ的前列腺酰胺。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
相关申请的相互参考根据35U.S.C.§119(e)(1)，本申请要求于2002年3月1日提交的美国临时申请60/360,847的优先权。1.专利
本专利技术涉及前列腺酰胺(prostamides)的合成，所述前列腺酰胺可用作药用化合物，如用作治疗青光眼和/或降低高眼内压的药用化合物。2.相关领域描述参见Medicinal Chemistry，1979，第22卷，11期，1346页以及Schaaf等人的美国专利3,954,741。参见Gandolfi等人的美国专利4,195,183。参见PCT专利WO01/55101 A2。专利技术概述本专利技术提供了前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)使通式I的第一中间体与DIBAL反应，以得到通式II的第二中间体 其中z为保护基，虚线表示存在或不存在双键； (b)使所述第二中间体与Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反应，其中R是C1-5烷基或氢，X-是阴离子，以得到通式III的第三中间体 (c)使所述第三中间体与保护剂反应，以得到通式IV的第四中间体 (d)使所述第四中间体反应以除去所述保护基并得到通式V的前列腺酰胺 专利技术详述优选地，本专利技术提供了前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)使通式I的第一中间体与DIBAL反应，以得到通式II的第二中间体 其中z为保护基，虚线表示存在或不存在双键； (b)使所述第二中间体与Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反应，其中R是C1-5烷基或氢，X-是阴离子，以得到通式III的第三中间体 (c)使所述第三中间体与TMSC1反应，以得到通式IV的第四中间体 (d)使所述第四中间体反应以除去所述保护基并得到通式V的前列腺酰胺 更优选地，至少一个R是氢，另一个R是乙基。更优选地，Z是TMS。更优选地，步骤(d)包括使所述第四中间体顺序地与DMSO及LiCl水溶液反应。DIBAL是二异丁基氢化铝。TMS是三甲基甲硅烷基。优选实施方案的描述所述合成步骤通过引入上侧链生成比马前列素API(bimatoprostAPI)粗品。在标准二异丁基氢化铝条件下首先将内酯部分还原成内半缩醛。所述内半缩醛不进行分离而直接用魏悌锡试剂原地处理。比马前列素粗品是5，6-双键的顺式异构体和反式异构体的混合物。顺式异构体是主要产物。控制比马前列素粗品规格中的反式异构体，限度为各杂质不多于8％。权利要求1.前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)使通式I的第一中间体与DIBAL反应，以得到通式II的第二中间体 其中Z为保护基，虚线表示存在或不存在双键； (b)使所述第二中间体与Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反应，其中R是C1-5烷基或氢，X-是阴离子，以得到通式III的第三中间体 (c)使所述第三中间体与保护剂TMSCl反应，以得到通式IV的第四中间体 (d)使所述第四中间体反应以除去所述保护基并得到通式V的前列腺酰胺2.权利要求1的方法，其中一个R为氢，另一个R为乙基。3.权利要求1的方法，其中Z是TMS。4.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括使所述第四中间体顺序地与DMSO及LiCl水溶液反应。全文摘要本专利技术提供了前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)使通式I的第一中间体与DIBAL反应，得到通式II的第二中间体，其中Z为保护基，虚线表示存在或不存在双键；(b)使所述第二中间体与Na(TMS)文档编号C07C405/00GK1639117SQ03804639 公开日2005年7月13日 申请日期2003年2月28日 优先权日2002年3月1日专利技术者M·E·加斯特, J·乌德内斯, C·G·安查克, R·D·莫尔蒂默, Y·－F·卢, B·G·霍赫费尔纳, E·A·阿森诺尔特, W·－L·叶 申请人:阿勒根公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：（ａ）使通式Ⅰ的第一中间体与ＤＩＢＡＬ反应，以得到通式Ⅱ的第二中间体：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｚ为保护基，虚线表示存在或不存在双键；＊＊＊（Ⅱ）（ｂ）使所述第二中间体与Ｎａ（ＴＭＳ）↓［２］Ｎ和（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）↓［３］Ｐ↑［＋］（ＣＨ↓［２］）↓［６］ＣＯＮＲ↓［２］Ｘ↑［－］反应，其中Ｒ是Ｃ↓［１－５］烷基或氢，Ｘ↑［－］是阴离子，以得到通式Ⅲ的第三中间体：＊＊＊（Ⅲ）（ｃ）使所述第三中间体与保护剂ＴＭＳＣ１反应，以得到通式Ⅳ的第四中间体：＊＊＊（Ⅳ）（ｄ）使所述第四中间体反应以除去所述保护基并得到通式Ⅴ的前列腺酰胺：＊＊＊（Ⅴ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ME加斯特，J乌德内斯，CG安查克，RD莫尔蒂默，YF卢，BG霍赫费尔纳，EA阿森诺尔特，WL叶，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]