包含丁丙诺啡的制剂制造技术

本发明专利技术提供了适合于鼻内给药的水性制剂，其中包含丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯以及：（ａ）酯化度低于５０％的果胶，（ｂ）壳聚糖和聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆），或（ｃ）壳聚糖和羟丙基甲基纤维素。当该制剂以鼻内给药的方式施用于患者时，可以快速起效并可延长止痛时间。所述丁丙诺啡或丁丙诺啡的盐或酯可以释放至血流中，从而在３０分钟内产生不低于０．２ｎｇ／ｍｌ的丁丙诺啡的治疗血浆浓度Ｃ↓［ｔｈｅｒ］并维持至少２小时的持续期Ｔ↓［ｍａｉｎｔ］。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及丁丙诺啡及其生理学上容许的盐和酯的药物制剂。
技术介绍
阿片类药物(或阿片剂)是指具有类似吗啡性质的药物。根据受体特异性可以将阿片类药物进一步分类。μ-激动剂阿片类药物具有强止痛作用。这些阿片类药物可以是长效的(例如美沙酮)或短效的(例如瑞芬太尼)。混合的激动剂/拮抗剂阿片类药物(例如布托啡诺和丁丙诺啡)为部分激动剂(前者作用于μ和к受体，后者作用于μ受体)并且可以产生良好的止痛作用。与高效能的μ激动剂相比，它们较少产生呼吸抑制和便秘。丁丙诺啡(CAS RN 52485-79-7；[5α，7α(S)-17-(环丙基甲基)-α-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-18，19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基-6，14-亚乙烯基吗啡喃-7-甲醇])具有如下结构式 其盐酸盐同样具有活性(CAS RN 53152-21-9)。丁丙诺啡是蒂巴因的高度亲脂性衍生物。它是部分μ激动剂，并且可作用于μ阿片类受体而产生止痛作用。在疼痛动物模型中，丁丙诺啡产生与完全μ激动药如吗啡相似的最大止痛效果，尽管在人的某些类型的疼痛中具有上限效应，但它还是被证明，在包含剧烈疼痛在内的大多数临床状况下，能够产生与吗啡相似的良好的止痛功效。在体外研究中发现，丁丙诺啡的一个独特的性质是，它从其受体上解离的速率非常低。作为一类药物，阿片类药物与许多不良的副作用有关，其中包括呼吸抑制、恶心、呕吐、眩晕、精神朦胧、病理性心境恶劣、瘙痒症、便秘、胆道压增加、尿潴留和血压过低。进一步的问题是会产生耐受性以及存在药物依赖和滥用的危险。然而，丁丙诺啡的独特之处在于，它对于呼吸抑制表现出低的最大效果，并具有钟形的剂量响应曲线，在该曲线中，最初随着剂量的增大效力增强，达到上限后，效力随着剂量的进一步增大而减弱，这使得它成为比吗啡更加安全的药物，吗啡的呼吸抑制最终将导致死亡。在人体中，已经表明使用丁丙诺啡具有较低的其他副作用如便秘的发生率，并且与完全μ激动药相比，它被滥用的可能性更低。先前丁丙诺啡是通过静脉、肌肉和舌下等途径向人类受试者给药。有少量的关于鼻内给药的报道。Eriksen等(J.Pharm.Pharmacol.，第41卷，第803-805页，1989年)曾报道用鼻喷雾法为人类志愿者给药。喷雾剂由溶解于5％的葡萄糖中的2mg/ml的盐酸丁丙诺啡形成，并调节该溶液的pH值为5。WO 90/09870披露了一种用于粘膜给药的组合物，该组合物包含药理学活性的化合物和多聚阳离子物质，例如2-二乙氨基乙基(DEAE)-葡聚糖或壳聚糖。WO 98/47535中披露一种向粘膜表面给药的单组分液体药物组合物。所述组合物包含治疗试剂、低酯化度的果胶和水性载体，该水性载体可以在施用位置形成凝胶或适应于形成凝胶。WO 90/09780和WO 98/47535中均没有提到丁丙诺啡。
技术实现思路
现已设计出用于鼻内给药的改良的丁丙诺啡制剂。这种制剂可以使丁丙诺啡通过鼻粘膜进入血浆而被迅速吸收，从而迅速产生止痛作用。此外，还可以提高丁丙诺啡在鼻腔内的滞留时间，从而延长止痛作用的时间。通过使用所述制剂，可以使丁丙诺啡进入体循环的吸收曲线得到改善。相应地，本专利技术提供(1)适合于鼻内给药的水溶液，所述水溶液包含0.1～10mg/ml的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，以及5～40mg/ml的酯化度低于50％的果胶；所述溶液的pH值为3～4.2，该溶液基本上不含二价金属离子，并可在鼻粘膜上形成凝胶；(2)适合于鼻内给药的水溶液，其中包含(a)0.1～10mg/ml的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，(b)0.1～20mg/ml的壳聚糖，以及(c)0.1～15mg/ml的羟丙基甲基纤维素(HPMC)；所述溶液的pH值为3～4.8；和(3)适合于鼻内给药的水溶液，其中包含(a)0.1～10mg/ml的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，(b)0.1～20mg/ml的壳聚糖，以及(c)50～200mg/ml的通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其中a为2～130，b为15～67；所述溶液的pH值为3～4.8。本专利技术中优选溶液的pH值为3.5～4.0，该溶液基本上不含二价金属离子，并且包含(a)1～6mg/ml的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，所述盐或酯的量以丁丙诺啡来计，(b)10～40mg/ml的酯化度为10～35％的果胶，和(c)作为渗透压调节剂的葡萄糖。本专利技术同时提供—制备溶液(1)的方法，其中包括以下步骤将丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯在水中溶解；将所得溶液与酯化度低于50％的果胶的水溶液进行混合，这样使得混合溶液中含有0.1～10mg/ml的丁丙诺啡或所述丁丙诺啡的生理可接受盐或酯，以及5～40mg/ml的果胶；如果需要，调节溶液的pH值至3～4.2； —制备溶液(2)的方法，其中包括以下步骤将丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯、壳聚糖和HPMC在水中溶解，以提供包含以下组分的溶液0.1～10mg/ml丁丙诺啡或所述丁丙诺啡的生理可接受盐或酯、0.1～20mg/ml的壳聚糖和0.1～15mg/ml的HPMC；并根据需要调节溶液的pH值至3～4.8；—制备溶液(3)的方法，其中包括以下步骤将丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯、壳聚糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物在水中溶解，以提供包含以下组分的溶液0.1～10mg/ml丁丙诺啡或所述丁丙诺啡的生理可接受盐或酯、0.1～20mg/ml的壳聚糖和50～200mg/ml的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，并根据需要调节溶液的pH值至3～4.8；其中所述的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a为2～130，b为15～67；—装有本专利技术溶液的鼻内给药设备；—本专利技术的溶液在制造用于止痛的鼻内给药设备中的用途；—给需要止痛的患者止痛的方法，所述方法包括以鼻内给药的方式将本专利技术的溶液施用于该患者的步骤。本专利技术使得可以在30分钟内使血浆中的丁丙诺啡达到治疗血浆浓度并维持长达24小时，丁丙诺啡的治疗血浆浓度即可以使痛觉缓解或痛觉改善的丁丙诺啡的浓度。术语Cther是指治疗血浆浓度。术语Tmaint是指维持所述的Cther的持续期。因此，本专利技术还提供了丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯以及释放剂在制备药剂中的用途，所述药剂用于以鼻内给药的方式治疗疼痛，由此，通过将所述药剂导入待治疗的患者的鼻腔，将所述丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯释放到血流中，从而在30分钟之内产生0.2ng/ml(毫微克/毫升)或0.2ng/ml以上的治疗血浆浓度Cther，所述浓度维持至少2小时的持续期Tmaint。同时提供—药物组合物在制造用于止痛的鼻内给药设备中的用途，所述组合物包含丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯以及释放剂，由此，通过将所述药物组合物导入待治疗的患者的鼻腔，将所述丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯释放到血流中，从而在30分钟之内产生0.2ng/ml或0.2ng/ml以上的治疗血浆浓度Cther，所述浓度维持至少2小时的持续期Tmaint；—适于用作止痛剂的药物组合物，其中包含丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯以及释放剂，由此，通过将所述药物组合物导入待治疗的患者的鼻腔，将所述丁丙诺啡或其生理可本文档来自技高网...

【技术保护点】
适合于鼻内给药的水溶液，其中包含０．１～１０ｍｇ／ｍｌ的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，以及５～４０ｍｇ／ｍｌ的酯化度低于５０％的果胶；所述溶液的ｐＨ为３～４．２且基本上不含二价金属离子，该溶液在鼻粘膜上形成凝胶。

【技术特征摘要】
GB 2002-3-19 0206448.3;GB 2002-10-28 0225041.3;GB 1.适合于鼻内给药的水溶液，其中包含0.1～10mg/ml的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，以及5～40mg/ml的酯化度低于50％的果胶；所述溶液的pH为3～4.2且基本上不含二价金属离子，该溶液在鼻粘膜上形成凝胶。2.如权利要求1所述的溶液，其中所述丁丙诺啡或丁丙诺啡的盐或酯以0.5～8mg/ml的量存在。3.如权利要求2所述的溶液，其中所述丁丙诺啡或丁丙诺啡的盐或酯的量以丁丙诺啡来计为1～6mg/ml。4.如上述任一权利要求所述的溶液，其中包含盐酸丁丙诺啡。5.如上述任一权利要求所述的溶液，其中所述果胶以10～30mg/ml的量存在。6.如上述任一权利要求所述的溶液，其中所述果胶的酯化度为10％～35％。7.如上述任一权利要求所述的溶液，其中所述pH值为3.5～4.0。8.如上述任一权利要求所述的溶液，其中所述pH值已通过盐酸得到调节。9.如上述任一权利要求所述的溶液，其中包含防腐剂。10.如权利要求9所述的溶液，其中包含苯乙醇和羟基苯甲酸丙酯作为所述防腐剂。11.如上述任一权利要求所述的溶液，其中，该溶液的重量摩尔渗透压浓度为0.35～0.5渗透压摩尔/千克。12.如上述任一权利要求所述的溶液，其中包含葡萄糖作为渗透压调节剂。13.适合于鼻内给药的水溶液，所述溶液具有3.5～4.0的pH值，并且基本上不含二价金属离子，所述溶液包含(a)按丁丙诺啡来计，1～6mg/ml的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，(b)10～40mg/ml的酯化度为10％～35％的果胶，以及(c)作为渗透压调节剂的葡萄糖。14.制备如权利要求1所述的水溶液的方法，所述方法包括以下步骤将丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯溶解在水中；将所得溶液与酯化度低于50％的果胶水溶液混合，以使该混合溶液含有0.1～10mg/ml的丁丙诺啡或其所述的盐或酯，以及5～40mg/ml的果胶；必要时，调节所述溶液的pH值为3～4.2。15.如权利要求14所述的方法，其中，将所得溶液导入鼻内给药设备中。16.适合于鼻内给药的水溶液，其中包含(a)0.1～10mg/ml的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，(b)0.1～20mg/ml的壳聚糖，以及(c)0.1～15mg/ml的羟丙基甲基纤维素；所述溶液的pH值为3～4.8。17.如权利要求16所述的溶液，其中所述羟丙基甲基纤维素具有3000～6000cps的表观粘度并以0.1～15mg/ml的量存在。18.如权利要求17所述的溶液，其中所述羟丙基甲基纤维素以0.5～10mg/ml的量存在。19.适合于鼻内给药的水溶液，其中包含(a)0.1～10mg/ml的丁丙诺啡或其生理可接受盐或酯，(b)0.1～20mg/ml的壳聚糖，以及(c)50～200mg/ml的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，该共聚物的通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a为2～130，b为15～67；所述溶液的pH值为3～4.8。20.如权利要求19所述的溶液，其中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以80～120mg/ml的量存在。21.如权利要求19或20所述的溶液，其中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的分子量为7,000～15,000。22.如权利要求19～21中任一项所述的溶液，其中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的a为80且b为27。23.如权利要求16～22中任一项所述的溶液，所述溶液的重量摩尔渗透压浓度为0.32～0.4渗透压摩尔/千克。24.如权利要求16～23中任一项所述的溶液，其中，所述丁丙诺啡或丁丙诺啡的盐或酯以0.5～8mg/ml的量存在。25.如权利要求24所述的溶液，其中，所述丁丙诺啡或丁丙诺啡的盐或酯的存在量以丁丙诺啡来计为1～6mg/ml。26.如权利要求16～25中任一项所述的溶液，其中包含盐酸丁丙诺啡。27.如权利要求16～26中任一项所述的溶液，其中，所述壳聚糖以2～10mg/ml的量存在。28.如权利要求16～27中任一项所述的溶液，其中，所述壳...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普约翰班克，安盖尔海斯，彼得詹姆士瓦特，乔纳森大卫卡斯蒂尔，
申请(专利权)人：爱奥尼克斯药品有限公司，阿基米德开发有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]