噁拉戈利钠杂质Ⅱ、Ⅲ的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种式Ⅱ所示的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，包括：以特戊酸或Oxone为氧化剂，化合物EL‑1和氧化剂在反应溶剂中发生氧化反应；反应结束后，加入氧化终止剂终止反应，用碱溶液调节反应液的pH值至8～10，分液，收集有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，加入良性溶剂溶解，再加入不良溶剂，析晶，过滤，得到式Ⅱ所示的噁拉戈利钠杂质。本发明专利技术公开了一种式Ⅲ所示的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，包括：以特戊酸或Oxone为氧化剂，式Ⅱ所示的噁拉戈利钠杂质和氧化剂在反应溶剂中发生氧化反应，得到式Ⅲ所示的噁拉戈利钠杂质。本发明专利技术可定向制备噁拉戈利钠氧化杂质Ⅱ和Ⅲ，反应路线简短，后处理简单，收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成，涉及一种噁拉戈利钠杂质的制备方法，具体涉及噁拉戈利钠氧化杂质ⅱ、ⅲ的制备方法。

技术介绍

1、噁拉戈利钠(elagolix sodium，商品名orilissa)，其化学名为(r)-4-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)-苄基]-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2h)-基]-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，是由abbvie公司与neurocrine biosciences inc共同研发，于2018年7月24日经美国fda批准上市，用于治疗子宫内膜异位症(ems)及缓解其相关的疼痛症状。它是10年来首个被批准的口服非肽类促性腺激素释放激素(gnrh)拮抗药，通过竞争性结合下丘脑-垂体-性腺轴中垂体的gnrh受体，可逆地阻断gnrh信号在下丘脑-垂体-性腺轴中的传递，从而抑制黄体素及促卵泡激素的释放，最终降低卵巢中雌激素及黄体酮的分泌，缓解疼痛症状。

2、噁拉戈利钠杂质对噁拉戈利钠的深入研究具有重要意义。

3、中国专利技术专利申请cn111499581a报道了以噁本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式Ⅱ所示的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的化合物EL-I与氧化剂的摩尔比为1:1.2～1:1.5。

3.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的氧化反应温度为10～40℃，优选为20～35℃；氧化反应的时间为0.5～12小时，优选为1小时～2小时。

4.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的化合物EL-I与反应溶剂的质量体积比为1:1～1:10g/ml，优选为1:4～1:6g/ml；所述的反...

【技术特征摘要】

1.一种式ⅱ所示的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的化合物el-i与氧化剂的摩尔比为1:1.2～1:1.5。

3.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的氧化反应温度为10～40℃，优选为20～35℃；氧化反应的时间为0.5～12小时，优选为1小时～2小时。

4.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的化合物el-i与反应溶剂的质量体积比为1:1～1:10g/ml，优选为1:4～1:6g/ml；所述的反应溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷溶剂中的一种或多种，优选为水和选自甲醇、丙酮中的至少一种有机溶剂的体积比为1:3～3:1的混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：所述的氧化终止剂为硫代硫酸钠溶液、亚硫酸氢钠溶液；所述的碱溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液或氢氧化溶液。

6.根据权利要求1或4所述的噁拉戈利钠氧化杂质的制备方法，其特征在于：当反应溶剂为水和非水溶性溶剂的混合溶剂时，反应结束后，加入氧化终止剂终止反应，用碱溶液调节反应液的ph...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢俊，吴云登，万辉，李剑，田丽娟，徐向阳，彭晋，杨俊，蔡莹，钱成远，张蕙，王辉，胡平，
申请(专利权)人：金陵药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：