【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及具有新结构的化合物，该化合物可有利地用于预防或治疗癌症或肿瘤。
技术介绍
1、关于目前在癌症治疗剂的开发领域中出现的免疫抗癌剂的开发，众所周知的事实是，在癌症患者中观察到由于精氨酸酶水平升高而导致的肿瘤微环境中的精氨酸耗竭。事实上，已知这样的机制使得急性髓性白血病、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、食道癌、肾细胞癌等的肿瘤细胞避开了被身体的免疫系统破坏。因此，出现了开发精氨酸酶抑制剂的需求，精氨酸酶抑制剂抑制精氨酸酶以恢复肿瘤微环境中的精氨酸水平，并促进细胞毒性t细胞的肿瘤杀伤活性。
2、关于精氨酸酶抑制剂，至今已开发出并且为人们所知的是吡咯烷系精氨酸酶抑制剂，但需要开发具有新化学结构的精氨酸酶抑制剂。
3、因此，本专利技术人研究了具有与迄今为止报道的精氨酸酶抑制剂不同的化学结构的新化合物，结果已经证实了具有八氢吡咯并[3,4-b]吡咯双环结构作为母核的化合物具有优异的精氨酸酶抑制活性，从而完成了本公开。
技术实现思路
1、[技术问题]
2、本公开的目的是提供一种具有新结构的化合物，其可以有利地用于预防或治疗癌症或肿瘤。
3、[技术方案]
4、为了实现上述目的，在此提供了一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
5、[化学式1]
6、
7、在化学式1中，
8、r1和r2各自独立地为氢；未取代的或被氨基、(c1-4烷基)氨基或二(c1-4烷基)氨基取代的c1
9、l1为-co-、-co-o-、-(co)-o-(c1-4亚烷基)-o-(co)-，或-ch2-o-co-，
10、r’1为-ch(nh2)-ra，-ch(n(ch3)2)-ra、rb，或rc，
11、r3为羟基，或-l3-r’3，
12、l3为-nh-、-o-，或-o-(ch)2)n3-o-co-，
13、r’3为-ch(cooh)-ra、-ch(nh2)-ra、rb，或rc，
14、每个ra独立地为氢；或未取代的或被羟基、巯基、氢硒基、胍基、氨基、羧基、氨基甲酰基、c1-6烷基硫基、苯基、羟基苯基或含有一个或两个n的c4-10杂芳基取代的c1-6烷基，
15、每个rb独立地为含n的c4-10杂环烷基，
16、每个rc独立地为未取代的或被c6-10芳基或含n的c4-10杂环烷基取代的c1-6烷基基团；未取代的或被c1-6烷氧基取代的c6-10芳基；或c3-6环烷基，以及
17、n3为1至3的整数。
18、优选地，r1和r2各自独立地为氢、甲基、甲基氨基乙基或由以下任一项表示的取代基：
19、
20、其中，ra、rb和rc如上所定义，n1为1至3的整数。
21、优选地，r3为羟基，或由以下任一项表示的取代基：
22、
23、其中，ra、rb、rc和n3如上所定义。
24、优选地，每个ra独立地氢；或未取代的或被羟基、巯基、氢硒基、胍基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲硫基、苯基、羟基苯基、吲哚基或咪唑基取代的c1-6烷基。更优选地，每个ra独立地为氢、甲基、乙基、1-羟基-1-乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
25、优选地，每个ra独立地为天然氨基酸的残基，其中，所述天然氨基酸的残基是指不包括末端-ch(nh2)(cooh)的结构。例如，如果a是丙氨酸残基，则表示甲基。优选地，天然氨基酸为精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。
26、优选地，rb为吡咯烷基。
27、优选地，每个rc独立地为未取代的或被苯基或哌啶基取代的c1-6烷基；或未取代的或被甲氧基取代的c6-10芳基。更优选地，每个rc独立地为甲基、吡咯烷基甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、甲氧基苯基、苄基或环己基。
28、优选地，r1为氢，并且r2为氢，或
29、r1为氢，并且r3为羟基，或
30、r2为氢，并且r3是羟基。
31、优选地，化学式1由以下化学式2至化学式5中的任一个表示：
32、[化学式2]
33、
34、[化学式3]
35、
36、[化学式4]
37、
38、[化学式5]
39、
40、在化学式2至化学式5中，ra如上所定义。
41、由化学式1表示的化合物的代表性示例如下所示：
42、1)(3as,4r,6ar)-4-(4-二羟硼丁基)八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-4-甲酸，
43、2)(3as,4r,6ar)-1-((s)-2-氨基丙酰基)-4-(4-二羟硼丁基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸，
44、3)(3as,4r,6ar)-1-((s)-2-氨基-3-苯基丙酰基)-4-(4-二羟硼丁基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸，
45、4)(3as,4r,6ar)-4-(4-二羟硼丁基)-1-((s)-吡咯烷-2-羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸，
46、5)(3as,4r,6ar)-1-((2r,3s)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-4-(4-二羟硼丁基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸，
47、6)(3as,4r,6ar)-1-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-(4-二羟硼丁基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸，
48、7)(3as,4r,6ar)-1-((s)-2-氨基-4-甲基戊酰基)-4-(4-二羟硼丁基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸，
49、8)(3as,4r,6ar)-1-((2s,3s)-2-氨基-3-甲基戊酰基)-4-(4-二羟硼丁基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸，
50、9)(3as,4r,6ar)-1-((r)-2-氨基丙酰基)-4-(4-二羟硼丁基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-甲酸，
51、10)4-((3as,4r,6ar)-4-(乙氧基羰基)八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-4-基)丁基硼酸，
52、11)4-((3as,4r,6ar)-4-(异丙氧基羰基)八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-4-基)丁基硼酸，
53、12)4-((3as,4r,6ar)-4-(((异丙氧基酰氧基)甲氧基)羰基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4-基)丁基硼酸，
54、13)4-((3as,4r,6ar)-4-(((叔丁氧基酰氧基)甲氧基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由化学式1表示的化合物为选自由以下组成的组中的任一种：
11.一种用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物，包括根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.一种化合物，所述化合物为选自由以下组成的组中的任一种：
13.其中
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
8.根据权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：金月永，郑昇宰，金知德，金垠淇，申一真，朴埈奭，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，
类型：发明
国别省市：
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